華法林抗凝治療的實際

1、華法林抗凝治療的實際應(yīng)用,浙江東陽市人民醫(yī)院外科 周忠良,作用機(jī)制,華法林的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-(α一苯基丙酮)－4一羥基香豆素。華法林(coumadin)通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型(環(huán)氧化物型)維生素K無法還原為有活性的還原型(氫醌型)維生素K，阻止維生素K的循環(huán)應(yīng)用，干擾維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段(有抗原，

2、無活性)，而達(dá)到抗凝的目的。,藥效學(xué)和藥代動力學(xué),華法林口服生物利用度好，起效和作用時間可以預(yù)測，在健康個體，口服90分鐘后血濃度達(dá)到高峰。半衰期為36—42小時，在血漿中主要與白蛋白結(jié)合。華法林幾乎完全通過代謝清除，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用。主要通過腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量的華法林以原型從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。,藥效學(xué)和藥代動力學(xué),華法林的劑量反應(yīng)關(guān)系變異很大，受許多因素影響，因此需要嚴(yán)密監(jiān)測。

3、抗凝作用一般發(fā)生在給藥后24小時以內(nèi)，但抗凝作用的峰值可能延長至72—96小時，因此華法林不宜單獨用于急性抗栓的情況。 急性抗栓應(yīng)首先使用肝素或者低分子肝素，兩者交叉至少4日后才可停用肝素類(維持INR于治療范圍兩日以上)，以便停肝素后華法林能達(dá)到有效抗栓水平。,華法林的監(jiān)測,使用華法林必須監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來調(diào)整用藥劑量 。華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原(Ⅱ)的下降，其半衰期約為72小時。由于因子Ⅶ和蛋白C的半衰期短(6—8

4、小時)，應(yīng)用華法林后，因子Ⅶ和蛋白C的水平很快下降，用藥后早期測定的PT(INR)主要反映血漿因子Ⅶ的水平，此時的INR不能反映體內(nèi)真實的抗栓水平。換言之，即便INR達(dá)到目標(biāo)范圍，由于因子Ⅱ的水平尚未降低到有效水平，此時華法林的抗栓效果還未達(dá)標(biāo)。,華法林的監(jiān)測,變通的辦法是固定小劑量不監(jiān)測使用華法林，試驗證明這種方法無效，也不是絕對安全。用藥前常規(guī)測定INR，第3天必須測定INR，如果此時INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5mg／d；如果

5、INR在1.5以上，可以暫時不增加劑量，等待7天后INR測定的結(jié)果；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg／d。我們的觀察證明，起始劑量2mg過小，會增加達(dá)標(biāo)需要的時間和增加測定INR的次數(shù)。,華法林的用藥和劑量調(diào)整,中國人華法林的初始劑量建議為3mg；大于75歲的老年人和出血的高?；颊邞?yīng)從2mg開始，每天一次口服，目標(biāo)INR依病情而定，一般為2.0一3.0。 不推薦使用初始沖擊量，否則可使起抗凝作用的蛋白C活性迅速明顯下降

6、，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥。,華法林的用藥和劑量調(diào)整,華法林的應(yīng)用應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，多數(shù)情況應(yīng)停用阿司匹林。 應(yīng)了解病人的年齡、身體狀況、患病史、治療和用藥史、生活習(xí)慣，尤其是否有血液病和出血病史。華法林應(yīng)用得當(dāng)雖然也很安全，但在醫(yī)生沒有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具備監(jiān)測條件的地方不要用華法林抗凝。,華法林的用藥和劑量調(diào)整,根據(jù)INR值確定下次服用華法林的劑量，第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，

7、 直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍)，每4周查一次INR。,華法林的用藥和劑量調(diào)整,如遇INR過高或過低，或由于某種原因改變了華法林的劑量，應(yīng)根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時間。劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值，每次增減的量為0.5—1mg/d。每次調(diào)整劑量之前，應(yīng)仔細(xì)尋找INR發(fā)生變化的原因，并且應(yīng)該參考先前一段時間測定的INR數(shù)值。如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)INR增高的情況，只要INR不

8、超過3.5～4.0，可以暫時不調(diào)整劑量，3—7天后再查INR。INR測定也不宜過勤。,影響INR的部分因素,某些藥物可通過抑制維生素K依賴性凝血因子的合成、增加代謝清除和干擾其他止血途徑影響華法林的藥代動力學(xué)。食物中維生素K攝人和吸收的波動影響華法林的療效。肝功能不全使維生素K依賴的凝血因子合成障礙，對華法林的反應(yīng)增強(qiáng)。高代謝狀態(tài)如甲狀腺功能亢進(jìn)增加凝血因子的代謝，增強(qiáng)華法林的療效。為了維持華法林穩(wěn)定的抗凝強(qiáng)度，病人有必要保持飲食的相

9、對平衡，尤其是保持富含維生素K的綠色蔬菜的攝入量相對平衡。,影響INR的部分因素,疾病等內(nèi)源性因素直接導(dǎo)致血液的高凝或低凝狀態(tài)，進(jìn)而與華法林產(chǎn)生可能的拮抗或協(xié)同性作用。表l列出了增強(qiáng)和減弱華法林抗凝作用的部分疾病。前者需考慮減少華法林劑量，后者需考慮增加華法林劑量。,影響抗凝強(qiáng)度的部分疾病,延長凝血酶原時間、升高INR值的疾病 血液惡病質(zhì)、腫瘤、發(fā)熱、甲亢、膠原血管病、肝臟疾病、營養(yǎng)不良、充血性心力衰竭、傳染性肝炎、腹瀉、黃

10、疸、維生素K缺乏?？s短凝血酶原時間、降低INR值的疾病 水腫、高脂血癥、遺傳性華法林耐藥、甲低、腎病綜合征。,增強(qiáng)抗凝作用的部分藥物,A類藥物與血漿蛋白的親和力比華法林強(qiáng)，競爭結(jié)果使游離的華法林增多，抗凝作用增強(qiáng)。如阿司匹林、保泰松、甲滅酸、氯貝丁脂(安妥明)、磺胺類藥、丙磺舒等。B類藥物抑制肝臟微粒體酶，使華法林的代謝降低而增效。如氯霉素、別嘌呤醇、單氨氧化酶抑制藥、甲硝唑(滅滴靈)、西咪替丁等。 C類藥物減少

11、維生素K吸收和影響凝血酶原合成。如阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素(甲紅霉素)、強(qiáng)力霉素、頭孢類、萘啶酸、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、液體石蠟等。,增強(qiáng)抗凝作用的部分藥物,D類藥物能促使華法林與受體結(jié)合。如奎尼丁、左旋甲狀腺素、苯乙雙胍 等。E類藥物干擾血小板功能，使抗凝作用更明顯。如水楊酸類、撲熱息痛、氯丙嗪、苯海拉明 等。F類藥物具有溶栓或抗凝作用。如鏈激酶、尿激酶、肝素 等。,減弱抗凝作用的部分藥物,A類藥物抑制華法林的吸收。如制

12、酸藥、導(dǎo)瀉藥、灰黃霉素 等。B類藥物增加肝內(nèi)微粒體酶的合成。如安替比林、卡馬西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、異戊巴比妥、異丁巴比妥、利福平、格魯米特(導(dǎo)眠能)、甲丙氨酯(安寧，眠爾通)、維生素K等。C類藥物包括維生素K、口服避孕藥和雌激素等，競爭有關(guān)酶蛋白，促進(jìn)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的合成。如維生素K、口服避孕藥、雌激素等。,抗凝治療的適應(yīng)證,瓣膜病非瓣膜病性房頗電復(fù)律冠心病肺栓塞和深靜脈血栓形成外周動脈血栓栓塞 換瓣

13、術(shù)后抗栓療法,使用口服抗凝藥物出血的處理,口服抗凝藥物(華法林)在有適應(yīng)證的病人能有效防止血栓栓塞的發(fā)生。適當(dāng)?shù)目鼓綉?yīng)在有效預(yù)防腦卒中事件發(fā)生的同時，嚴(yán)重出血(尤其腦出血)事件少見。使用口服抗凝藥物腦出血的發(fā)生率非常低，總體上年發(fā)生率為O．5％或更低，與阿司匹林比較無顯著性差別，出血事件與INR增高和年齡相關(guān)。75歲以上老年病人的發(fā)生率稍有增加。,使用口服抗凝藥物出血的處理,常見的出血為口腔(牙齦)出血、鼻出血、皮下淤斑或者血腫、

14、眼球結(jié)膜下出血、鏡下或肉眼血尿、呼吸道出血、月經(jīng)增多或黑便等，絕大多數(shù)經(jīng)短期減量或暫停服藥1～2次后出血得以控制并逐漸吸收，出血控制后可恢復(fù)治療劑量的INR水平，這種出血多不影響繼續(xù)治療或?qū)е聡?yán)重后果。在INR控制良好的情況下，口服華法林引起的出血合并癥主要與手術(shù)、創(chuàng)傷(外傷)以及局部損傷(如潰瘍病)有關(guān)。,使用口服抗凝藥物出血的處理,華法林引起的出血與INR的高低有相關(guān)性，如在INR小于3.0時發(fā)生出血，應(yīng)尋找引起出血的危險因素。主

15、要危險因素包括年齡大于65歲、先前發(fā)生過腦卒中或胃腸道出血、共存的肝腎功能不全和同時應(yīng)用抗血小板藥物等 。,使用口服抗凝藥物出血的處理,如果INR大于目標(biāo)值，但小于5.0，無出血，又不需要快速恢復(fù)INR(如手術(shù))，那么可只減少劑量或停藥一次，INR恢復(fù)目標(biāo)值后減量應(yīng)用。輕度INR升高甚至不用減量。,使用口服抗凝藥物出血的處理,如INR在5.0以上，小于9.0，沒有明顯出血，有兩種處理方法：一種方法是，如果沒有其他引起出血的危險因素，停華

16、法林1—2次，INR恢復(fù)到目標(biāo)值后重新減量口服；如病人存在出血的其他危險因素，應(yīng)在停一次華法林的同時口服維生素K1 1－1.5mg；如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR，如手術(shù)或拔牙，可口服維生素K1 2～4mg，以期使INR在24小時內(nèi)明顯下降，如果仍然很高，可再口服維生素K1 1—2mg．,使用口服抗凝藥物出血的處理,如果INR超過9.0，臨床沒有出血，應(yīng)口服大劑量維生素K1 3—5mg，以期在24—48小時內(nèi)使INR明顯降低，如需要可重復(fù)口服維

17、生素K1 ；如果需要快速逆轉(zhuǎn)INR或出現(xiàn)了嚴(yán)重的出血或INR超過20，那么應(yīng)靜脈注射維生素K1 10mg，適當(dāng)補(bǔ)充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物，維生素K1靜注可每12小時重復(fù)一次。,使用口服抗凝藥物出血的處理,停華法林(INR 2．O一3．O)后，大約需要4天INR才能恢復(fù)至正常水平。大劑量維生素K1可導(dǎo)致停維生素K1后1周內(nèi)華法林抵抗(無效)，如需要抗凝，此時可使用靜脈肝素替代。在抗凝病人，維生素K1不應(yīng)肌注給藥。靜脈注射應(yīng)注意毒性反

18、應(yīng)，速度應(yīng)控制在1mg／min以內(nèi)。在多數(shù)病人，靜脈用藥INR在6—8小時內(nèi)明顯下降，升高的INR可在12—24小時內(nèi)得到矯正。,華法林抗凝治療的管理,血栓防治門診的建立血栓栓塞性疾病發(fā)病率高，危害嚴(yán)重，涉及臨床多個學(xué)科和各種各樣的病人群，但血栓栓塞性疾病又是可以有效治療和預(yù)防的。血栓一旦形成，往往造成嚴(yán)重后果，因此防重于治，抗栓療法成為防治血栓的一個積極而有效的方法，近年來得到了迅速發(fā)展，能有效地防治血栓，明顯減少因栓塞引起的致死、

19、致殘(一級預(yù)防)。另外，即便血栓已經(jīng)形成，及時發(fā)現(xiàn)、有效的治療和栓后預(yù)防措施將明顯減少或避免進(jìn)一步發(fā)生嚴(yán)重問題，減少血栓栓塞的復(fù)發(fā)，改善遠(yuǎn)期預(yù)后(二級預(yù)防)。,華法林抗凝治療的管理,病人教育和醫(yī)師培訓(xùn)作為醫(yī)生應(yīng)該掌握抗凝的適應(yīng)證，合理使用和停用口服抗凝藥物，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥，病人能夠找到專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行治療和咨詢。 醫(yī)生應(yīng)當(dāng)向患者及其家屬交代華法林抗凝治療的風(fēng)險；囑咐病人注意避免外傷，外傷后出血可能增加；規(guī)律飲食，尤其食物中蔬菜的構(gòu)成應(yīng)當(dāng)

20、盡量維持穩(wěn)定；在口服華法林的同時盡量不要再應(yīng)用其他種類的抗血栓藥物。忘了服藥之后最好能在當(dāng)天補(bǔ)上或在第二天繼續(xù)正常用藥，不能因忘記服藥而在第二天加倍用藥。,長期口服抗凝藥物病人的手術(shù),如病人遇擇期或急診手術(shù)，應(yīng)盡可能在手術(shù)時將INR降至1.0～1.5水平。 Dearon等發(fā)現(xiàn)，停用華法林至INR為1.5約需要4天，恢復(fù)用藥3天后INR可達(dá)到2．0。如果在術(shù)前4天停用抗凝藥物，術(shù)后當(dāng)日恢復(fù)，那么圍術(shù)期將至少有4天為血栓高風(fēng)險期。 如何

21、處理手術(shù)前后的抗凝問題主要依據(jù)病人發(fā)生血栓栓塞的危險性。慢性房顫病人血栓栓塞的風(fēng)險較低，術(shù)前停用一段時間的華法林可以接受；如果是機(jī)械瓣換瓣的病人，又合并房顫，病人是不允許出現(xiàn)抗凝的“真空”狀態(tài)的，必須輔以低分子肝素(肝素)。,長期口服抗凝藥物病人的手術(shù),手術(shù)前有4種處理方法可供選擇：第一，術(shù)前停華法林4—5日，術(shù)后恢復(fù)，并加用低劑量肝素(5000U皮下注射)。第二，術(shù)前停華法林4—5日，代之以術(shù)前使用低劑量肝素5000U皮下注射或預(yù)防劑

22、量的低分子肝素，術(shù)后使用低劑量肝素(或低分子肝素)和華法林。第三，術(shù)前停華法林4—5日，代之以全劑量肝素或低分子肝素，如為靜脈肝素，則于術(shù)前5小時停用。第四，術(shù)前4—5日開始降低華法林劑量至INR 1.3—1.5，術(shù)后恢復(fù)華法林，并可輔以低劑量肝素。,長期口服抗凝藥物病人的手術(shù),正在接受華法林治療的患者急診手術(shù)麻醉爭議很大，有人報告了950例正在口服抗凝藥物治療的患者，區(qū)域阻滯達(dá)1000人次，結(jié)果未發(fā)生問題；Wu報道180例正在口服抗凝