基于微遺傳算法的中心試驗設計多目標藥物合成優(yōu)化分析.pdf

1、在生物醫(yī)藥領域中存在大量的多目標優(yōu)化問題，如藥物合成過程中成分最優(yōu)配比、藥物有效成分最優(yōu)提取條件確定、公共衛(wèi)生資源的最優(yōu)分配等問題，我們將之統(tǒng)稱為決策分析。然而，要想從眾多復雜、多變的實際問題中尋找到一個最優(yōu)解或一組最優(yōu)解集方案，就需要通過科學地試驗設計，從試驗域（試驗影響因素的取值區(qū)域）中抽取合理的試驗點，科學地安排試驗，通過對試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析獲得試驗評價指標的最優(yōu)條件，以達到優(yōu)質、高產(chǎn)和低消耗的目的。正如Atkinson與Done

2、v在其著作《Optimum Experimental Designs》中提到：“一個精心設計的試驗是認識世界的有效方法?！?br>　　 在多因素、多水平的試驗研究中，析因設計是指各因素不同水平完全交叉分組的一種試驗方法，屬全面試驗，是一種基于方差分析模型的設計。它不僅可以檢驗每一因素各水平間的效應差異，也可以檢驗各因素之間的各級交互作用。然而，當因素數(shù)、水平數(shù)較多時，試驗的次數(shù)會急劇增加，這在實際研究中往往是難以實現(xiàn)的。
　　

3、 因此，從全面試驗中挑取出部分有代表性的點（實驗組合）進行試驗的部分因子試驗孕育而生。如20世紀50年代，日本著名統(tǒng)計學家田口玄一提出了正交試驗設計，以及同時期出現(xiàn)的擬合二階響應曲面的試驗設計方法—中心試驗設計。
　　 中心試驗設計以其科學、高效的試驗設計布點，從實驗區(qū)域中選取最具代表性的試驗點，用較少的試驗次數(shù)可以快速找到目標優(yōu)化的試驗因素組合。然而試驗所得的結果由于前期因素水平選取限制，只能給出目標較優(yōu)時各因素的水平，若要找

4、到目標最優(yōu)時各個試驗因素的確切水平，就需要進行多目標尋優(yōu)的過程控制。傳統(tǒng)的多目標優(yōu)化（如加權法、等高線圖法等）通常是將各目標轉為一個或一系列單目標進行分析，優(yōu)化過程存在較大的主觀性和局部最優(yōu)問題。新近發(fā)展起來的微遺傳算法，在尋優(yōu)過程中具有全局、高效的特點，在多目標優(yōu)化中可以避免傳統(tǒng)優(yōu)化過程中的不足，為此，本次研究利用課題組成員陳益開發(fā)的Matlab 2009a外掛SGALAB工具箱(beta 5.0)，對微遺傳算法在復雜多維解空間最優(yōu)解

5、進行了程序測試，并在中心試驗設計條件下進行多目標藥物合成最優(yōu)條件的搜索，比較微遺傳算法與傳統(tǒng)優(yōu)化方法的優(yōu)化效果。研究的主要內(nèi)容有：
　　 第一部分中心試驗設計和多目標微遺傳算法原理的概述。中心試驗設計是一類適合于因素和水平數(shù)較多情況下的設計方法，中心復合設計主要用于五水平多因素試驗，Box-Behnken設計用于三水平的多因素試驗；微遺傳算法是一類基于小種群的重新初始化，即通過較小的種群達到收斂，優(yōu)化過程使用了三類精英，保持了種

6、群的多樣性和解集非劣性。
　　 第二部分各種中心試驗設計如中心復合沒計(包括外切中心復合設計(CCC)、內(nèi)切中心復合設計(CCI)以及面心立方設計(CCF))和Box-Behnken設計(BBD)的適用范圍及特點比較。
　　 第三部分對微遺傳算法進行多維解的程序測試。利用兩個目標的復雜測試函數(shù)對微遺傳算法的程序進行測試，結果顯示：micro-GA進行多目標優(yōu)化效果理想、程序可行，可用于解決復雜多維解空間的問題。
　

7、　 第四部分選用微遺傳算法優(yōu)化試驗數(shù)據(jù)，篩選出最優(yōu)試驗條件，對微遺傳算法與傳統(tǒng)多目標優(yōu)化方法的優(yōu)化效果進行比較。選用基于BBD設計的靜脈注射克拉霉素乳劑產(chǎn)生的血管刺激作用優(yōu)化數(shù)據(jù)和基于CCC設計的5-氟尿嘧啶肝動脈栓塞微球的制備工藝的優(yōu)化數(shù)據(jù)進行優(yōu)化分析，并與原文中優(yōu)化方法的優(yōu)化效果進行比較。
　　 采用微遺傳算法(micro-GA)搜索基于BBD設計的靜脈注射克拉霉素乳劑的優(yōu)化數(shù)據(jù)，搜索當評價指標粒徑(nm)達到最小、ζ電位

8、(mV)達到最大、CLA乳劑相分布率(％)達到最大時各試驗因素的取值水平。經(jīng)微遺傳算法(micro-GA)搜索得到的影響因素即琥珀酸維生素E、泊洛沙姆-188、0.1MNaOH最佳條件分別為：68.25％、0.52％、15.26％，評價指標粒徑、ζ電位、CLA乳劑相分布率分別為：135.75nm、33.67mV、98.12％。相比于原文中的滿意度函數(shù)法：ζ電位增加了2.43mV，提高了8.47％，CLA乳劑相分布率增加了0.8％，因而確

9、定的試驗條件更為理想，更可能滿足試驗者的要求。
　　 采用微遺傳算法(micro-GA)搜索基于CCC設計的5-氟尿嘧啶肝動脈栓塞微球的優(yōu)化數(shù)據(jù)，搜索當評價指標粒徑在30μm以上的情況下，微球載藥量、包封率均得到較大值情況下的各試驗因素的取值水平。經(jīng)微遺傳算法(micro-GA)搜索得到的影響因素即明膠濃度、乳化劑的用量、乳化轉速最佳條件分別為：207.77mg·ml-1、0.27mg·ml-1、307r·min-1，評價指標微

10、球載藥量、包封率、粒徑分別為：8.71％。77.09％、34.67μm。與傳統(tǒng)優(yōu)化方法相比，本次優(yōu)化在保證了微球粒徑在30μm以上的情況下，微球載藥量、包封率均取得較大值，其中包封率提高了0.57％；粒徑增加了1.75μm，優(yōu)化結果見表36。因此，經(jīng)微遺傳算法確定的試驗條件可能更能滿足試驗者的需求，優(yōu)化效果理想。
　　 綜上所述，中心試驗設計可以有效解決當試驗因素數(shù)、水平數(shù)較多時試驗次數(shù)較多的不可行問題，通過對微遺傳算法在復雜多