附件3生物制品生產工藝信息登記模板（征求意見稿）

1、<p>　　附件3. 生物制品生產工藝信息登記模板</p><p>　　申報單位參照現(xiàn)行版《中國藥典》通則、總論、各論相關要求，并結合實際生產工藝和檢定要求，完善制造及檢定規(guī)程，以制造及檢定規(guī)程形式提交工藝核對備案信息。制檢規(guī)程模板見附件。</p><p>　　申報單位提交工藝核對備案信息的模式有以下三種：</p><p>　　1. 申報單位已有國家批準的

2、制造及檢定規(guī)程，且已批準規(guī)程中所提供的信息符合附件模板要求并與實際工藝相符的，則提交已批準的制造及檢定規(guī)程。</p><p>　　2. 申報單位已有國家批準的制造及檢定規(guī)程，但由于歷史原因，參數(shù)不夠細化，或與實際工藝不完全一致的，則參照附件模板要求完善后提交信息完整的制造及檢定規(guī)程；同時提交已批準的制造及檢定規(guī)程，并列表提供變更信息及修訂說明。</p><p>　　3. 由于歷史原因，申報

3、單位已上市產品未形成制造及檢定規(guī)程的，則嚴格按照現(xiàn)生產過程中實際采用的工藝和質控要求，并參照附件模板提交報備的制造及檢定規(guī)程；若現(xiàn)實際生產工藝和質控要求與注冊申報時提交的資料不完全一致，請列表提供變更信息及變更原因。</p><p><b>　　模板：</b></p><p>　　【藥品名稱】制造及檢定規(guī)程</p><p><b>　

4、　【漢語拼音】</b></p><p><b>　　【英文名】</b></p><p><b>　　【前言】</b></p><p>　　品種基本信息簡介，包括：專有名稱、起始材料（適用時，如血漿、生物組織、變應原等，修飾物如PEG、化學或生物毒性成分（偶聯(lián)）、放射性核素）、表達體系（菌/毒種、生產用培養(yǎng)基/細

5、胞基質）、主要工藝步驟、佐劑名稱（若有）、作用和用途等。</p><p>　　預防用生物制品格式舉例：本品為×××，系用×××病毒/細菌接種××× 細胞/培養(yǎng)基，經培養(yǎng)、收獲、濃縮、純化、滅活后，加入×××佐劑制成。含×××等輔料。不含防腐劑和抗生素。用于預防

6、15;××。</p><p>　　治療用生物制品格式舉例：本品為×××，系用×××種子（如重組工程菌、病毒、工程細胞）/原材料（如血漿、修飾物、合成物）接種××× 培養(yǎng)基//投料xxx混均，經培養(yǎng)/提取/偶聯(lián)/合成、收獲、濃縮、純化、滅活/處理后，加入×××制成。含×

7、;××等輔料。不含防腐劑和抗生素。用于治療×××。</p><p>　　若適用，需提供藥品的其他名稱，如中英文通用名、化學名，化學文摘（CAS）號、國外藥典收載的名稱等；提供結構式、分子式、分子量、病毒顆粒等；標明糖基化位點或其他轉譯后修飾及相對分子量的氨基酸序列示意圖。</p><p><b>　　1 基本要求</b&g

8、t;</p><p>　　明確生產和檢定用設施、原材料及輔料、水、器具等所遵循的規(guī)范，如國內外GMP、藥典等。</p><p>　　格式舉例：生產和檢定用設施、原材料及輔料、水、器具等應符合×××要求。</p><p><b>　　2 制造</b></p><p>　　2.1生產用（工程）

9、細胞（若適用）</p><p>　　2.1.1名稱及來源</p><p>　　格式舉例：生產用（工程）細胞為×××細胞，購自×××/由×××建立。若適用，需介紹其遺傳特性。</p><p>　　2.1.2 細胞庫的構建</p><p>　　描述細胞庫系建

10、立及管理情況，明確各級細胞及生產用細胞的具體代次、建庫規(guī)模和限傳代次。</p><p>　　2.1.3 細胞庫的檢定</p><p>　　逐條明確檢定項目名稱、方法出處、合格標準（如按《歐洲藥典》×××/《中國藥典》2015年版四部通則1101檢查/公司內部檢測方法，應×××）。非《中國藥典》收載方法，應在正文或附錄中對方法進行簡

11、單描述。企業(yè)自建質控方法應將SOP納入附錄。</p><p>　　2.1.4 細胞庫保存</p><p><b>　　應明確保存條件。</b></p><p><b>　　2.2 毒種/菌種</b></p><p>　　2.2.1名稱及來源</p><p>　　格式舉例：生產

12、用毒種/菌種為×××，購自×××/由×××建立。若進行了改造，需描述改造原理、過程等。</p><p>　　2.2.2 種子批的建立</p><p>　　描述種子庫建立及管理情況，明確各級種子及疫苗的具體代次、建庫規(guī)模和限傳代次。</p><p>　　2.2.3 種子批檢定&l

13、t;/p><p>　　逐條明確檢定項目名稱、方法出處、合格標準（如按《歐洲藥典》×××/《中國藥典》2015年版四部通則1101檢查/公司內部檢測方法，應×××）。非《中國藥典》收載方法，應在正文或附錄中對方法進行簡單描述。企業(yè)自建質控方法應將SOP納入附錄。</p><p>　　2.2.4毒種/菌種保存</p><

14、;p><b>　　應明確保存條件。</b></p><p><b>　　2.3生產用原材料</b></p><p>　　對生產用毒種/菌種、細胞之外的其他原材料，需提供原材料的名稱、來源、級別、質量標準等。對關鍵原材料，如血漿及成分、變應原、修飾物/合成物（如PEG、脂肪鏈、糖鏈等）、毒素、放射性核素、化學小分子毒素、其他生物材料（如酶、抗

15、體、組織提取物）等，需特別關注以下幾點：</p><p>　　2.3.1名稱及來源</p><p>　　格式舉例：生產用材料為×××，購自×××/由×××標準控制。若適用，需介紹其特殊的屬性（感染性、放射性、毒性等）。</p><p>　　2.3.2 材料的來源及篩查</

16、p><p>　　提供材料的來源及質控，如無菌/微生物限度、感染性標志物、效價、毒性、生物安全性等特殊控制要求；若適用，需提供材料滿足生產要求的信息。人和動物來源的生物材料，應符合中國藥典和國家相關規(guī)定，如牛血清應來源于無瘋牛病地區(qū)的健康牛群，人血白蛋白應符合國家對血液制品有關管理規(guī)定，無血清培養(yǎng)基若添加轉鐵蛋白、胰島素、生長因子等生物材料，應對其可能引入的潛在外源因子進行評估。</p><p>

17、;<b>　　2.3.3檢定</b></p><p>　　逐條明確檢定項目名稱、方法出處、合格標準（如按《歐洲藥典》×××/《中國藥典》2015年版四部通則1101檢查/公司內部檢測方法，應×××）。非《中國藥典》收載方法，應在正文或附錄中對方法進行簡單描述。企業(yè)自建質控方法應將SOP納入附錄。</p><p&g

18、t;　　2.3.4原材料保存</p><p>　　應明確保存條件。特殊控制要求，如血漿及成分、放射性核素、生物毒素等應明確相關要求。</p><p><b>　　2.4原液</b></p><p>　　按照工藝流程逐項描述工藝操作、過程控制、中間產物檢定、中間產物保存等步驟，工藝步驟描述中應納入生產規(guī)模、全部的關鍵工藝參數(shù)，并酌情考慮納入部分主

19、要工藝參數(shù)和內控指標。特別關注以下幾點：</p><p><b>　　疫苗產品：</b></p><p>　?。?）聯(lián)合疫苗，應將各型原液制造及檢定要求作為成品制造和檢定規(guī)程附錄。多價疫苗，可根據(jù)工藝類似程度統(tǒng)一描述或在附錄中分開描述各型的主要工藝參數(shù)。</p><p>　　（2）涉及細胞培養(yǎng)的疫苗，應交待細胞制備及對照細胞培養(yǎng)、檢定情況。&l

20、t;/p><p>　　生產用細胞制備方面，應明確從工作細胞開啟到接種前的細胞培養(yǎng)傳代過程、主要操作參數(shù)及控制范圍，如培養(yǎng)溫度、pH、溶氧、培養(yǎng)時間、微載體濃度、攪拌速度、擴增次數(shù)、傳代比例、傳代周期、代次、培養(yǎng)規(guī)模、細胞群體倍增水平、細胞密度、工序暫停時間、誘導表達時間、誘導劑濃度等。</p><p>　　關于對照細胞，應明確培養(yǎng)容器、培養(yǎng)條件、檢定項目。</p><p&g

21、t;　?。?）明確培養(yǎng)基/培養(yǎng)液中血清、抗生素及其他添加成分的使用情況，培養(yǎng)基/培養(yǎng)液的組分及制備應納入規(guī)程附錄。</p><p>　　（4）明確菌/毒種擴增、收獲、有效成分分離及純化等每步工藝的名稱、主要操作參數(shù)及控制范圍。如病毒接種的MOI及培養(yǎng)的主要工藝參數(shù)；層析純化工藝介質類型及層析柱相關主要參數(shù)，樣品上樣、平衡、洗脫等步驟的主要工藝參數(shù)，收峰條件/收集范圍等；濾器或超濾膜截留值、使用緩沖液組分等；滅活或

22、裂解工藝中的總蛋白濃度、滅活劑/裂解劑濃度和滅活/裂解時間；病毒樣顆粒解聚和重聚的主要工藝參數(shù)；多糖類疫苗及多糖蛋白結合疫苗，其多糖及蛋白載體純化、活化、結合等工藝步驟的主要工藝參數(shù)等。</p><p>　　（5）按照《中國藥典》要求，建議原液及其他中間產物的檢定，統(tǒng)一列入“3、檢定”項的對應欄目，此處標為“按×××項進行”。</p><p>　　（6）原液及

23、其他需暫存的中間產物的保存，應明確保存條件和期限。</p><p><b>　　重組表達類產品：</b></p><p>　　（1）發(fā)酵工藝，應明確發(fā)酵模式、批次、規(guī)模、培養(yǎng)基，提供工藝參數(shù)（如溫度、pH值、攪拌速度、通氣、溶氧等）、內控要求（如細胞/菌密度、活率、誘導表達條件、微生物污染監(jiān)測等）、培養(yǎng)周期等，確定廢棄一批培養(yǎng)物的指標。</p><

24、p>　　（2）純化工藝應明確分離原理，純化介質的類型、填料載量、柱高、流速、緩沖液、洗脫液、收峰條件等。</p><p>　?。?）原液及不連續(xù)工序所涉中間體的保存，應明確保存條件和期限。</p><p>　　化學偶聯(lián)修飾的制品，還應提供偶聯(lián)步驟主要工藝性能指標，如修飾度、總體收率、游離修飾基團、非偶聯(lián)蛋白比例等。</p><p>　　真核細胞表達的重組制品、

25、動植物為媒介表達的制品以及從動植物組織中提取的制品，還應明確病毒滅活/去除關鍵工藝步驟的工藝參數(shù)。</p><p>　　2.5 半成品（如沒有半成品，可以忽略）</p><p><b>　　2.5.1 配制</b></p><p>　　提供確定的制劑處方、半成品配制方法、主要操作參數(shù)及控制范圍，配制工藝描述應體現(xiàn)“點配制”理念。應明確批次規(guī)模。

26、</p><p>　　將生產用輔料的名稱、級別、質量標準、來源等以表格形式納入規(guī)程附錄。</p><p>　　2.5.2 半成品檢定</p><p><b>　　按×××項進行。</b></p><p>　　2.5.3 半成品保存</p><p>　　應明確保存條件和

27、期限。</p><p><b>　　2.6 成品</b></p><p><b>　　2.6.1 分批</b></p><p>　　詳述中間產物、原液、成品間的批次對應關系；有無亞批及批次對應情況。明確生產批量。</p><p><b>　　2.6.2 分裝</b></p

28、><p>　　明確所遵循的規(guī)范。格式舉例：應符合《中國藥典》“生物制品分裝和凍干規(guī)程”/《歐洲藥典》×××的規(guī)定。</p><p>　　需提供所選擇的容器密閉系統(tǒng)。</p><p><b>　　2.6.3 規(guī)格</b></p><p><b>　　2.6.4 包裝</b>&

29、lt;/p><p><b>　　明確所遵循的規(guī)范。</b></p><p>　　格式舉例：應符合《中國藥典》“生物制品包裝規(guī)程”/《歐洲藥典》×××的規(guī)定。</p><p><b>　　3 檢定</b></p><p>　　應包括原液、半成品、成品檢測項目、質量（放行及貨架

30、期，如適用）標準和分析方法。</p><p>　　特別注意以下幾點：（1）逐條明確檢定項目名稱、方法出處、合格標準（如按《歐洲藥典》×××/《中國藥典》2015年版四部通則1101檢查/公司內部檢測方法，應×××）。非《中國藥典》收載方法，應在正文或附錄中對方法進行簡單描述。企業(yè)自建質控方法應將SOP納入附錄。（2）成品抗原含量、效價等與疫苗效力有關的指

31、標，應明確放行標準和貨架期標準。進口產品需要明確企業(yè)內部的放行標準和中國批簽發(fā)注冊標準、貨架期標準。（3）提供參比品、標準品材料信息。（4）提供附帶稀釋劑或裝置的信息和標準。</p><p>　　4 保存、運輸及有效期</p><p>　　于×××℃避光保存和運輸。自生產之日起，有效期個月。</p><p>　　5 批準后穩(wěn)定性方案和穩(wěn)

32、定性承諾</p><p><b>　　6 使用說明</b></p><p>　　應符合《中國藥典》2015年版三部“生物制品包裝規(guī)程”規(guī)定和批準的內容。</p><p>　　7 生產國別（如進口生物制品）及生產廠</p><p>　　持有人名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真。</p><p>

33、　　原液生產、檢定地址，聯(lián)系方式（電話、傳真）：生產地址應具體到廠房/車間、生產線。</p><p>　　成品生產、檢定地址，聯(lián)系方式：</p><p>　　稀釋劑的生產、檢定地址，聯(lián)系方式：</p><p>　　制劑包裝、檢定地址，聯(lián)系方式：</p><p><b>　　8 附錄。</b></p><