張桂清心血管內科

1、他汀治療的新進展與思考,科大二附院心內科張桂清教授 暢曉燕,他汀類藥物概述,他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前臨床上廣泛應用的調節(jié)血脂藥物，是以膽固醇升高為主的高血脂癥患者的首選治療藥物,他汀類具有里程碑意義的臨床試驗,Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622. | Shepherd J et al. N Engl J Med 1999;333:130

2、1-1307. | Scandinavian Simvastatin Study Group. Lancet 1994;344:1383-1389. | Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001-1009. | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357.,高 CHD 危險病人,,,,高危 CHD 患者,主要 CHD 患者（中等膽固醇

3、水平）,,CARELIPID(普伐他汀),4S(辛伐他汀),,WOSCOPS(普伐他汀),AFCAPS/TexCAPS(洛伐他汀),,低 CHD 危險患者,Continuum of Risk,,,,二級預防,一級預防,大型他汀研究的延長期研究顯示：長期他汀治療顯著降低遠期死亡風險,,1 European Heart Journal (2011) 32, 25252 Strandberg TE, et al.

4、Lancet 2004;364:771–7773 Ian Ford, et al. N Engl J Med 2007;357:1477-864 The LIPID Study Group. Lancet 2002; 359: 1379–87,他汀類藥物的問世，為ASCVD的防治提供了解決之道,,1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; 2.Ross R. N Engl J Med.

5、 1999;340:115-126.,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,,他汀,ASCVD由來已久：世界上最早的一份ASCVD死亡診斷,“ASCVD”,1958-3-3,2013年，動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）作為整體管理理念被指南提出,2013 ACC/AHA 降膽固醇減少ASCVD風險指南,Neil J. Stone,

6、ASCVD :讓我們更關注于膽固醇相關疾病,ASCVD ['?skvd]Atherosclerotic Cardiovascular Disease,Raised from 2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline, and included in the Webster Medical dictionary,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.ja

7、cc.2013.11.002.,2013ACC/AHA指南定義臨床確診的ASCVD為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈血管重建術動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）外周動脈疾病或血管重建術（新增）,--韋氏醫(yī)學網絡辭典對ASCVD全新的注音,ASCVD對臨床的意義,對各臨床科室：ASCVD統(tǒng)一動粥疾病的名稱和概念，有利于疾病總體風險管理,對臨床醫(yī)生：ASCVD能提供更為簡化和優(yōu)化的治療方案,對患者：

8、ASCVD能加強患者對動粥疾病的認識，提高依從性,2. 原發(fā)性LDL–C升高 ≥190 mg/dL者,1. 臨床存在ASCVD者,指南明確了4類他汀獲益人群,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,3. 臨床無ASCVD的糖尿病，年齡40-75歲，LDL–C: 70-189mg/dL 者,4. 臨床無ASCVD 或糖尿病， LDL–C: 70-189 m

9、g/dL ，且10年ASCVD 風險≥7.5%者,,,,,,,,,,,否,否,否,是,是,是,是,是,,臨床確診ASCVD,LDL-C ≥190mg/dl,DM40-75歲,年齡≤ 75歲啟動高強度他汀,年齡＞75歲或不適合高強度他汀啟動中強度他汀,啟動高強度他汀,啟動中強度他汀,10年ASCVD風險≥7.5%，啟動高強度他汀,10年風險≥7.5%和40-75歲,啟動中或高強度他汀,4類他汀獲益人群的他汀治療方案推薦,是,IA,

10、IA,IB,IA,IIaB,IA,,一旦確診ASCVD，年齡≤75歲即可立即啟動高強度他汀治療,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,指南對他汀治療強度的推薦,瑞舒伐他汀40mg劑量在中國未獲批準且禁用于亞裔人群,2014年 相比ACC/AHA指南，NLA指南與其在以下方面達成共識,繼續(xù)沿用ASCVD的名稱，降低ASCVD風險為干預目的,強調動脈粥樣

11、硬化是ASCVD事件的關鍵環(huán)節(jié),強調生活方式改善是基石,強調他汀治療是主要手段,強調臨床決策應以患者為中心,https://www.lipid.org/patient-centered,相比ACC/AHA指南，NLA指南與其最顯著的爭議之處,,,,,風險評估工具不同,ASCVD危險分層,保留血脂目標值,治療流程不同,,2014NLA指南,,2013ACC/AHA指南,https://www.lipid.org/patient-

12、centered,ASCVD風險評估工具不同,https://www.lipid.org/patient-centered,NLA指南強調ASCVD危險分層方案,,,,,,,,,,,,,,,低危,中危,高危,10 年冠心病風險性<10％,糖尿病伴0-1 個ASCVD 主要危險因素CKD3 或4 期LDL-C≥190mg/dL同時存在≥3 個主要ASCVD 危險因素10 年冠心病風險性≥10％,,,,,,極高危,確診ASCV

13、D糖尿病伴≥2 個ASCVD 主要危險因素或靶器官損害,,伴0-1個ASCVD 危險因素，無其他更高風險因素,https://www.lipid.org/patient-centered,繼續(xù)保留降膽固醇目標值,ACC/AHA血脂指南爭議最大之處就在于取消了血脂達標值NLA血脂異常建議保留了降膽固醇治療目標值，符合目前臨床醫(yī)生習慣,https://www.lipid.org/patient-centered,生活方式調整流程,開始生

14、活方式治療,評估致動粥膽固醇反應若未達標，可強化生活方式治療,評估致動粥膽固醇的反應若未達標，可考慮增加藥物治療,監(jiān)測生活方式治療的依從性,6周,每4-6周,6周,,強化體重管理和體力活動考慮咨詢營養(yǎng)師,強調減少飽和脂肪和膽固醇攝入鼓勵中等體力活動若超重或肥胖鼓勵減重考慮咨詢營養(yǎng)師加強第一次就診的推薦考慮增加植物固醇增加粘稠纖維考慮咨詢營養(yǎng)師,https://www.lipid.org/patient-center

15、ed,對于具有藥物治療指征的高?；驑O高危患者，藥物治療和生活方式改善需同時開展,藥物治療流程,起始降低致動脈粥樣硬化性膽固醇的藥物治療（若無禁忌癥，選他汀）,若未達標，應加強降低致動脈粥樣硬化性膽固醇的藥物治療,若未達標，應加強藥物治療或求助血脂專家,監(jiān)測療效，依從治療,6周,每4-6周,6周,https://www.lipid.org/patient-centered,若無禁忌，應采用中或高強度他汀*作為起始治療合理的方法是：起始

16、治療選擇中等強度他汀，根據(jù)需要逐漸調整他汀強度直至達到目標值考慮加用其他調脂藥物的前提是：最大劑量他汀能否被耐受或治療達標,*不同他汀及劑量的治療強度推薦同ACC/AHA指南,,,,綜觀指南的ASCVD管理：具體推薦不同，但核心理念一致,,共同理念,針對高危ASCVD患者，必要時需強化,降低ASCVD事件，他汀是首選,核心目標：降低ASCVD事件,,,,我國ASCVD管理策略，有待進一步本土化,新指南強調以患者為中心，整體評估風險，

17、將減少ASCVD事件為目的提高到前所未有的高度變革治療理念，從聚焦減少ASCVD事件讓臨床醫(yī)生關注膽固醇的管理回首我國，還需結合國人經濟狀況、流病資料、臨床研究等，從臨床實踐出發(fā)，完善更新我國血脂異常管理指南，使之更符合我國國情,我們如何去做,ACS患者強化他汀治療,急診室/入院后/PCI術前：立即啟動大劑量他汀治療，如阿托伐他汀80mg/d,住院期間：無論基線膽固醇水平，維持大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d,

18、所有ACS患者（包括急診PCI、擇期PCI和藥物治療者）,,入院后24h內檢測血脂水平,出院后：3-6個月內：相對大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d長期：門診隨訪，注意LDL-C達標[50%],,,,,慢性腎?。–KD）患者他汀治療,推薦阿托伐他汀20 mg用于CKD患者心血管疾病的一級和二級預防。如果患者非HDL-C降幅未達40%且eGFR≥ 30 ml/min/1.73m2，建議增加劑量 　　對于eGF

19、R<30 ml/min/1.73m2的患者，可在腎病?？漆t(yī)生指導下使用較高劑量——（新推薦）,糖尿病患者他汀治療,合并ASCVD者——LDL-C＜1.8mmol/L無ASCVD但合并高血壓或其他危險因素（男≥45歲、女≥55歲、吸煙、HDL-C＜1.04mmol/L、體重指數(shù)≥28kg/㎡、早發(fā)缺血性心血管病家族史）——LDL-C＜1.8mmol/L無ASCVD且未合并其他危險因素——LDL-C＜2.6mmol/L,缺血性卒

20、中/TIA他汀治療,2014AHA/ASA卒中/TIA二級預防指南——血脂管理,Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236,設立LDL-C治療目標值 注：其他危險因素包括：年齡（男≥45歲、女≥55歲）、吸煙、HDL-C＜1.04mmol/L、體質指數(shù)≥28kg/㎡、早發(fā)缺血性心血管病家族史,充分重視血脂異常的生活方式治療 ASCVD的低中?；颊邞紫葟娬{生活方式治療

21、 ASCVD的高危與極高危患者應即刻開始他汀類藥物治療，同時接受生活方式治療指導他汀類藥物是ASCVD的首選調脂藥物 其他調脂藥物僅作為不能耐受他汀類藥物的替代，或單用他汀類藥物后，LDL-C不能達標時的聯(lián)合用藥。,AHA/ACC指南推薦的3個降LDL-C不同幅度的他汀劑量，中或小劑量是我國大多數(shù)患者的常用劑量我國人群風險水平和LDL-C水平顯著低于美國的白人和黑人；阿托伐他汀80mg組的主要終點事件不顯著少于

22、普伐他汀40mg組；強化他汀治療與常規(guī)他汀劑量對比研究設置均不包括總死亡率他汀類藥物劑量倍增，降LDL-C的效果僅增加6%；隨他汀劑量增加，藥物不良反應明顯增加；同一研究，同一固定劑量的他汀在中國患者所致不良反應發(fā)生率為歐洲患者的11倍；價格因素；每天服用一種藥物4片，依從性必然很差。,對高危和極高?；颊撸词怪委熐癓DL-C 已低于治療目標，仍應接受他汀治療，但不需要大劑量序貫療法和“50/18”是制藥企業(yè)的市場推

23、銷策略，應盡快叫停 歐洲指南建議把高危人群的LDL-C降至＜1.80mmol/L（70mg/dl），如不能達到該目標，建議從LDL-C的基線水平下降50%，即應為18/50。把順序倒置為50/18，實質上是推廣他汀的最大劑量,不能耐受他汀類藥物或不能耐受實現(xiàn)LDL-C治療目標所需他汀劑量的用藥方案更換他汀品種減低他汀劑量隔日服藥聯(lián)合或更換其他調脂藥物強化生活方式治療血脂康有中國RCT證據(jù)，治療有效,高TG血癥患者常

24、見，應予足夠重視 高TG血癥的主要治療室改變生活方式，尤其應強調禁酒（而非限酒）總體上，他汀類藥物安全 一些醫(yī)務人員對他汀類藥物所致輕度肝酶增高關注和反應過度；橫紋肌的不良反應應當重視，但橫紋肌溶解癥極少見。他汀藥物的不良反應與劑量相關,他汀治療獲益毋庸置疑，但也需全面了解安全性,FDA關于他汀類藥物風險的增加意見,,他汀預防心血管事件的價值是明確的,,他汀治療的獲益毋庸置疑，但我們仍需要關心和了解藥物不良反應的相

25、關知識,http://www.fda.gov/,需重點關注他汀治療的五類安全性問題,,,,,,,,,,,他汀相關主要安全性問題,肝臟安全性,腎臟安全性,肌肉安全性,新發(fā)糖尿病,,亞裔人群的安全性,肝臟安全性,,2014年美國脂質學會(NLA)他汀安全性評估報告：諸多原因均可引起肝酶升高,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.,他汀引起的有臨床意義的肝酶升高發(fā)生率低,Am J C

26、ardiol. 2006;97(8A):77C-81C.Circulation 2002;105:2341-2346.,PPP: the prospective pravastatin pooling project (PPP project)ULN: upper limit of normal（正常值上限）ALT: Alanine aminotransferase（丙氨酸氨基轉移酶）,* 大劑量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依

27、折麥布,,,孤立性肝轉氨酶升高 ≠ 肝臟損害,,2014年美國脂質學會(NLA)他汀安全性評估報告：能評估:包括白蛋白、凝血酶原時間，直/間接膽紅素 以及臨床癥狀的表現(xiàn):乏力、納差、腹脹、惡心、黃疸等 輕度的肝轉氨酶升高代表著酶從肝細胞釋放，并不是與肝功能有關的特定指標單獨的ALT/AST升高可能不具備臨床意義。相反，ALT和/或AST升高伴有膽紅素升高可能暗示有臨床意義的急性肝損傷,J Clin Lipidol. 2014

28、 May-Jun;8(3 Suppl):S47-57.,2014 NLA他汀肝臟安全性評估建議,他汀相關肝酶異常無需監(jiān)測肝功能，但需監(jiān)測肝炎的臨床癥狀，如發(fā)現(xiàn)肝臟損傷的客觀證據(jù)，立即停用他汀治療期間，ALT\AST在1-3倍ULN之間，不必停用，超過3倍，隨訪并檢測，如仍持續(xù)升高且無其他原因解釋，需停用他汀慢性肝病、NAFLD/NASH 以及代償期肝硬化患者可安全接受他汀治療,肌肉安全性,,他汀與肌肉安全性及肌病發(fā)生率,他汀可引起肌

29、病，嚴重時偶可致命少見，但卻直接影響患者生命質量及預后發(fā)生率呈劑量依賴性，肌病發(fā)生率為1.5-5%;橫紋肌溶解癥發(fā)生風險為0.04-0.2%,他汀相關肌病的易患因素,高齡，大于80歲者，女性多見體型瘦小，虛弱者多系統(tǒng)疾?。ㄈ鏑KD、DM腎病等）多種藥物合用特殊狀態(tài)：如感染、創(chuàng)傷、圍手術期、強體力勞動合用特殊藥物或食物；飲食如：酗酒、大量西柚汁； 合用肝細胞色素CYP450酶系代謝的藥物：維拉帕米、胺碘酮、大環(huán)內酯類抗

30、生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢素他汀的劑量特殊人群：甲減、曾有CK升高史、治療期間出現(xiàn)過無法解釋的肌肉痙攣等遺傳因素：有機陰離子轉運多肽1B1（OATP1B1）;輔酶Q10代謝相關基因的遺傳變異，影響了他汀的分解代謝,他汀相關肌肉不良事件的種類,肌痛：表現(xiàn)為肌肉疼痛、酸軟、僵直；肌肉壓痛，肌肉痙攣，CK正常肌?。杭∪鉄o力，CK不一定升高肌炎：肌肉炎癥、壞死—高CK血癥 輕度：大于3倍ULN 中度：大于或等于10倍ULN

31、 重度：大于或等于50倍ULN 臨床肌溶解癥：肌壞死伴肌血紅蛋白尿或急性腎衰竭,他汀相關肌病的臨床處理,查找可能引起CK及肌痛的病因及相關影響因素，如：甲減、運動、合并用藥有癥狀、CK3倍升高，或出現(xiàn)肌炎、橫紋肌溶解癥，立即停藥?。。「姆N類、間斷用藥、聯(lián)合用藥、調整劑量、補充輔酶Q10,腎臟安全性,,2014年最新薈萃分析：阿托伐他汀不增加腎臟不良事件風險,方法：觀察阿托伐他汀組與安慰劑組，高劑量組與低劑量組相比，對腎

32、臟相關不良事件(SAEs)發(fā)生風險的影響。主要終點為120天內的腎臟相關不良事件結論：在24項對照研究中，阿托伐他汀組不增加腎臟相關不良事件發(fā)生風險，差異無顯著性 (0.04% vs 0.10%, p=0.162),Am J Cardiol. 2014 Apr 3.,,High vs. Low Dose statins,Trial,2 4439 1 4449,TreatmentEvents N,ControlE

33、vents N,IDEAL,TNT,PROVEIT TIMI/A to Z,0 4995 2 5006,22 4364 21 4295,Statins vs. Placebo,Pooled placebo trails,4 10345 9 8945,OR(95% CI),1.95(0.20,18.77),0.14(0.01,2.17),1.03(0.57,1.88),0.40(0.13,1

34、.19),Favors treatment,Favors Controls,他汀與腎臟損害,他汀不會導致與肌病無關的的急性腎功能衰竭慢性腎臟?。?現(xiàn)有資料表明：他汀不會導致CKD，相反，他汀類藥物甚或延緩腎功能的衰退蛋白尿 有報道他汀類藥物引起蛋白尿的現(xiàn)象，但經反復研究證實此為一過性，是一種類效應；可能是通過抑制受體介導的胞飲作用來阻礙近端腎小管對蛋白的重吸收作用，導致蛋白尿的發(fā)生薈萃分析顯示：腎移植、透析患者使用他汀治

35、療時是安全的,新發(fā)糖尿病,,2014年NLA他汀安全性評估報告：他汀獲益>新發(fā)糖尿病風險,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S17-29.,,數(shù)據(jù)表明：在ASCVD的一級和二級預防中，使用他汀類藥物或強化他汀治療時每增加1例糖尿病患者約可避免數(shù)例心血管事件的發(fā)生報告指出：他汀類藥物在有治療指征的患者中可明顯降低心血管事件，在ASCVD的一級和二級預防中可明顯獲益，因此，臨床實踐推

36、薦無需更改，僅對具有糖尿病高危因素者在他汀初次治療前后檢測糖化血紅蛋白及空腹血糖,總 結,,,2014年美國脂質學會(NLA)他汀安全性評估報告對他汀安全性做出小結：,他汀安全專家小組再次肯定他汀治療的安全性大多數(shù)患者需要他汀治療，他汀治療的獲益超過其潛在風險,他汀治療的絕對獲益與患者的基礎風險相關僅在那些基礎風險非常低的患者，他汀治療的獲益可能不超過其不良事件的風險,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3