第二章液體制劑

1、第二章　液體制劑,低分子溶液劑,高分子溶液劑,混懸劑,乳 劑,,＜1nm,1-100 nm,＞100 nm,＞ 500 nm,溶液剤有幾種,,第六節(jié) 乳劑　(emulsions),定義,乳劑系指兩種互不相溶的液體， 其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在 另一種液體中所形成的非均相分散體系。,,,分散,非均相,,一種,另一種,乳劑,,特征,,熱力學(xué)不穩(wěn)定體系——聚集 動力學(xué)不穩(wěn)定體系——沉降或漂浮,,本節(jié)研究的主要內(nèi)容,一、乳

2、劑的類型、組成、特點二、乳化劑三、乳劑的附加劑四、乳劑的制備及常用設(shè)備五、乳劑的物理穩(wěn)定性及其影響因素六、復(fù)合型乳劑七、乳劑的質(zhì)量評定,一、乳劑的類型、組成、特點二、乳化劑三、乳劑的附加劑四、乳劑的制備及常用設(shè)備五、乳劑的物理穩(wěn)定性及其影響因素六、復(fù)合型乳劑七、乳劑的質(zhì)量評定,（一）乳劑的組成,一、乳劑的組成、種類、特點,水相 water phase（W）—水或水溶液；油相oil phase（O）—與水不相混溶

3、的有機液體乳化劑emulsifier—防止油水分層的穩(wěn)定劑,基本組成,其他組成,防腐劑、調(diào)味劑、,基本型,,O/W,W/O,,（二）乳劑的種類,復(fù)合型,W/O/W O/W/O,,,內(nèi)相,外相,,,內(nèi)相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別,決定乳劑類型的因素是什么？,乳化劑的種類乳化劑的性質(zhì)相體積比(φ),根據(jù)大小分類,1. 普通乳(emulsion)　—1~100?m。2.亞

4、微乳 (Submicroemulsion) —　0.1~1.0?m3.毫微乳(millimicroemulsion)—　 10~100nm 　 納米乳（nanoemulsion)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　4.復(fù)乳(multiple emulsions)　—　 50μm以下　　　 W/O/W ， O/W/O,（三）乳劑的作用特點,①液滴的分散度高ー吸收快、藥效好，生物利

5、 用度高；②油性藥物的乳劑ー計量準(zhǔn)確，服用方便；③O/W型乳劑—可掩蓋不良味道；④外用乳劑ー改善皮膚、粘膜的透過性，減少 刺激；⑤靜脈注射乳劑ー體內(nèi)分布快、有靶向性。,二、乳化劑 emulsifier,（一）乳化劑的基本要求（二）乳化劑的種類（三）乳化劑的乳化機理,（一）乳化剤の基本要求,①有較強的乳化能力：油水兩相間的界面張力↓↓↓；

6、 　形成牢固的乳化膜；②有一定的生理適應(yīng)能力：無毒，無刺激性，　　　　　　　　?。诜?、外用、注射給藥）；③受各種因素的影響?。核帷A、輔助乳化劑等。上述條件可作為選擇或評價乳化劑的標(biāo)準(zhǔn)。,（二）乳化劑的種類,1. 高分子化合物 2. 表面活性劑類 3. 固體粉末類,1. 高分子化合物,⑴阿拉伯膠(acacia) ⑵西黃蓍膠(tragacanth) ⑶明膠(gelatin)

7、 ⑷磷脂(lecithin) ⑸杏樹膠(almond) ⑹膽固醇（cholesterol) ⑺其它 (others),2. 表面活性劑類,⑴陰離子型表面活性劑,極性親水,非極性疏水,,,陰離子型非離子型,活性部位（-）,O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、 油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。 W/O型：硬脂酸鈣,常用于外用乳劑！,⑵非離子型表面活性劑,脂肪酸山梨坦——（W/O型

8、） span類，如20，40，60，80等；聚山梨酯——（O/W型） tween類，如20，40，60，80等，聚氧乙烯脂肪酸酯類（Myrij）——（O/W型） Myrij 45，49，52等，聚氧乙烯脂肪醇醚類（Brij）——（O/W型） Brij 30，35，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類——（O/W型） （Poloxamer、 Pluronic F68

9、 ）,,非離子型乳化劑的特點：　　內(nèi)服：無毒性　　靜脈：毒性（溶血） 使用受限Pluronic F68：　　毒性小、靜脈給藥可能,微細(xì)不溶性固體粉末，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜。,3. 固體粉末類,固體粉末與水相的接觸角決定乳劑型！,θ90°則形成W/O型乳劑： 氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂、 炭黑等。,1．輔

10、助乳化劑 2．防腐劑3．抗氧劑4. 甜味劑及香料 為增加乳劑的穩(wěn)定性，改善乳劑的口感，通常需要向乳劑中加入各種附加劑。,三、乳劑的附加劑,1．輔助乳化劑,二種類型：⑴增加水相粘度的： HPC、MC、CMC－Ｎa、海藻酸鈉、 阿拉伯膠、黃原膠、果膠等⑵增加油相粘度的： 鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等,目的

11、： 防止液滴的合并，提高穩(wěn)定性。,2．防腐剤,苯甲酸、尼泊金類、山梨醇等。,3．抗氧劑,油相用:　沒食子酸丙酯　　　　　　抗壞血酸棕櫚酸酯　　　　　　叔丁基對羥基茴香醚（BHA）　　　　　　二叔丁基對甲酚（BHT）等,水相用:　亞硫酸鹽類、抗壞血酸等;,4. 甜味劑和香料,為了掩蓋乳劑中油的不良味道， 口服乳劑中常加入甜味劑和香料,參考液體制劑！,四、乳劑的制備及常用設(shè)備,（一）乳劑的處方擬定 （二）乳劑中藥物加入方法（

12、三）乳劑的制備方法（四）常用乳化設(shè)備（五）影響乳化的因素（六）舉例,（一）乳劑的處方擬定,1. 乳劑類型的確定（O/W，W/O） 2．油相的選擇（O——？） 3．乳化劑選擇（1）根據(jù)乳劑的類型選擇（2）根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇①口服乳劑②外用乳劑 ③注射用乳劑 （3）混合乳化劑的選擇,混合乳化劑中HLB值的調(diào)節(jié),HLBー親水親油平衡值(Hdrophile-Lipiophile-Balance),親油性?,親水性?,

13、PEG,石蠟,表2-４　 油相乳化所需的HLB值,1. 最適HLB值——使用混合乳化劑。2. 混合乳化劑的HLB有加合性。,注,陰離子型和陽離子型乳化劑不能混合使用——反應(yīng)！。,混合物的HLBA·B計算公式,式中， WA——乳化劑A的重量（或百分重量）；WB——乳化劑B的重量（或百分重量）； HLBA——乳化劑A的HLB值； HLBB——乳化劑B的HLB值。,（二）乳劑中藥物加入方法,親油性藥物——溶解于油相；

14、親水性藥物——溶解于水相；藥物既不溶于油相也不溶于水相——用親和性大的液相研磨藥物，制成乳劑。,（三）乳劑的制備方法,1．手工法　　　　（1）干膠法：　　油＋乳化劑（2）濕膠法：　　 水＋乳化劑 （3）直接混合法,油＋水＋乳化劑,,乳劑,,2．機械法,油相＋水相＋乳化劑,在機械力作用下形成乳劑：成形、粒度,乳劑,（四）常用乳化設(shè)備,①乳缽 ②膠體磨 ③超聲波乳化器 ④高壓乳勻機 ⑤納米機,,,,,,,納米

15、機的工作示意圖？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,試料投入！,試料吸入！,高圧送液！！Max.１５０ MPa,ジェネレータ（ノズル）,剪切力！沖擊力！(超音波?高周波etc）,,ノズル內(nèi)流速　200m/s,①乳化劑的性質(zhì),乳化劑的HLB值乳化劑的溶解度,（五）乳化的影響因素,②乳化劑的用量——影響液滴大小　　 常用量：　5~100g/L；,③相容積比（φ）,適宜相容積比： 40~60%

16、；普通74%以下?！　　　　?0%安定、 20%以下不安定。 74%以下的條件下： Φ值大時分層速度慢——穩(wěn)定！,つづく,④乳化溫度和時間,時間過長：易絮凝,つづく,溫度：通常制備溫度：７０ ℃左右溫度高ー粘度下降?　　有利于乳劑的形成；　　　　　　缺點ー膜膨脹，穩(wěn)定性下降?非離子性乳化劑ー不能超過曇點（cloud point)。,（六）例（自學(xué)）,魚肝油乳（cod liver oil emulsi

17、on） [處方] 魚肝油 500ml 阿拉伯膠（細(xì)粉） 125g 西黃蓍膠（細(xì)粉） 7g 揮發(fā)杏仁油 1ml 糖精鈉 0.1g 尼泊金乙酯 0.5g

18、 蒸餾水 適量 全量 1000ml,五、乳劑的物理穩(wěn)定性,Creaming,flocculation,Phase inversion,Coalescence breaking,acidification,,emulsion,（一）分層,放置——出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象。也叫乳析　　分層的主要原因：密度差（由重力產(chǎn)生）,,,輕輕振搖即能

19、恢復(fù)成乳劑原來狀態(tài)　　?。ń缑婺ぁ⑷榈未笮]有變）－可逆過程　容易引起絮凝和破壞。,分層特點,（二）絮凝,乳滴聚集形成疏松的聚集體，經(jīng)振搖即能恢復(fù)成均勻乳劑現(xiàn)象?！閯┖喜⒌那白唷Ｐ跄闹饕颍弘娊赓|(zhì)和離子型乳化劑 （乳滴間的相互作用力）,,輕微振搖能恢復(fù)乳劑原來狀態(tài)；液滴大小保持不變，但表示著合并的危險性。加速分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低。,絮凝特點,（三）轉(zhuǎn)

20、相,O/W型乳劑　　　 W/O型乳劑,,,,乳化劑的性質(zhì)：　　O/W型乳劑中加入氯化鈣　　　　W/O型；相容積比的變化： W/O型乳劑——ф50%~60%時易轉(zhuǎn)相； O/W型乳劑——ф90%時易轉(zhuǎn)相。,轉(zhuǎn)相的原因：,,（四）合并和破壞,合并(coalescence)——　乳滴周圍的乳化膜破壞，液滴合并成大液滴。乳劑的破裂（breaking or creaking）——乳滴的合并進一步發(fā)展使乳劑分為油水兩