藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料

1、College of Pharmacy, Suzhou University,Sunday, March 10, 2024,Chapter 15 藥物制劑的設(shè)計,LIU Yang,第一節(jié) 概述,藥物制劑設(shè)計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。藥物制劑的設(shè)計的目的是根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。,藥物制劑設(shè)計的過程：,（1）對處方前工作包括理化性

2、質(zhì)、藥理學(xué)、藥動學(xué)有一個較全面的認(rèn)識。如果某些參數(shù)尚未具備而又是劑型設(shè)計所必須得，應(yīng)先進(jìn)行試驗，獲得足夠的數(shù)據(jù)以后，再進(jìn)行處方設(shè)計；（2）根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和治療需要，結(jié)合各項臨床前研究工作，確定給藥的最佳途徑，并綜合各方面因素，選擇合適的劑型；（3）根據(jù)所確定的劑型的特點，選擇合適于劑型的輔料或添加劑，通過各種測定方法考察制劑的各項指標(biāo)，采用實驗設(shè)計優(yōu)化法對處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)選。,第二節(jié) 制劑設(shè)計的基礎(chǔ),疾病的種類和特點不同

3、的給藥途徑不同的用藥部位對吸收快慢要求的不同,一、給藥途徑和劑型的確定,（一）臨床用藥目的及給藥途徑和劑型的確定,,,對制劑有不同的要求,1.口服給藥,①在胃腸道內(nèi)吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是發(fā)揮療效的重要保證；②避免胃腸道的刺激作用；③克服首過效應(yīng)；④具有良好的外部特征：如芳香氣味、可口的味覺、適宜的大小及給藥方法；⑤適于特殊用藥人群，如老人與兒童常有吞咽困難，應(yīng)采用液體劑型或易于吞咽的小體積劑型。,口服

4、劑型設(shè)計的一般要求：,2. 注射給藥,設(shè)計注射劑型時，根據(jù)藥物性質(zhì)與臨床要求可選用溶液劑、混懸劑、乳劑等，并要求無菌、無熱原，刺激性小等。需長期給藥時，可采用緩釋注射劑。對于在溶液中不穩(wěn)定的藥物，可考慮制成凍干制劑和無菌粉末，用時溶解。,3. 皮膚或粘膜部位給藥,皮膚給藥的制劑應(yīng)與皮膚有良好的親和性、鋪展性或粘著性，在治療期間內(nèi)不因皮膚的伸縮、外界因素的影響以及衣物摩擦而脫落，同時無明顯皮膚刺激性、不影響人體汗腺、皮脂腺的正常分泌及

5、毛孔正常功能。按用藥部位和目的選擇適宜的劑型。適合于腔道給藥的劑型，一般要容量小、劑量小、刺激性小。,（二）藥物的理化性質(zhì)及給藥途徑和 劑型的確定,藥物理化性質(zhì)是藥物制劑設(shè)計的基本要素之一。把握藥物的理化性質(zhì)在進(jìn)行藥物制劑設(shè)計時，應(yīng)充分考慮理化性質(zhì)的影響，其中最重要的是溶解度和穩(wěn)定性。,,找出制劑研發(fā)的重點,,,選擇適宜的劑型、輔料、制劑技術(shù)或工藝,對于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種

6、給藥途徑。對于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來的不良反應(yīng)。,1.溶解度,外界因素（如空氣、光、熱、氧化、金屬離子等）的作用，使藥物常常發(fā)生分解，療效降低，甚至產(chǎn)生未知的毒性物質(zhì)。進(jìn)行劑型設(shè)計時，必須將穩(wěn)定性作為考察的主要內(nèi)容之一。穩(wěn)定性較差的藥物，可以選擇比較穩(wěn)定的劑型，如固體劑型或加隔離層，薄膜衣片可減少與外界的接觸，減少

7、分解。,2.穩(wěn)定性,二、制劑設(shè)計的基本原則,良好的制劑設(shè)計應(yīng)提高或不影響藥物的藥理活性，減少藥物的刺激性、毒副作用或其他不良反應(yīng)，兼?zhèn)滟|(zhì)量可靠、使用方便、成本低廉等優(yōu)勢。藥物制劑設(shè)計的基本原則主要包括以下四個方面：,1.安全性2.有效性3.可控性4.穩(wěn)定性5.順應(yīng)性,1.安全性（safety),藥物的毒副反應(yīng)主要來源于化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物本身，也與藥物制劑的設(shè)計有關(guān)。藥物制劑的設(shè)計應(yīng)能提高藥物治療的安全性。吸收迅速的藥物，在體內(nèi)的藥

8、理作用強，但產(chǎn)生的毒副作用也大。對于治療指數(shù)低的藥物，宜設(shè)計成控緩釋制劑，以減少峰谷波動，維持較穩(wěn)定的血藥濃度水平，降低毒副作用。對機體本身具有較強刺激性的，可通過調(diào)整制劑處方和設(shè)計適合的劑型降低刺激性。,2.有效性（effectiveness）,有效性是藥品發(fā)揮作用的前提。生理活性很高的藥物，如果制劑設(shè)計不當(dāng)，有可能在體內(nèi)無效。藥物的有效性既與給藥途徑有關(guān)，也與劑型及劑量等有關(guān)。同一給藥途徑，劑型的選用不同，其作用亦會有很大的不

9、同。藥物制劑的設(shè)計可從藥物本身特點或治療目的出發(fā)，采用制劑的手段克服其弱點，充分發(fā)揮其作用，增強藥物的有效性。,3.可控性（controllability）,制劑設(shè)計必須做到質(zhì)量可控，是藥品有效性和安全性的重要保證。質(zhì)量控制也是新藥審批的基本要求之一?？煽匦灾饕w現(xiàn)在制劑質(zhì)量的可預(yù)知性與重現(xiàn)性。按已建立的工藝技術(shù)制備的合格制劑，應(yīng)完全符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。重現(xiàn)性指的是質(zhì)量的穩(wěn)定性，即不同批次生產(chǎn)的制劑應(yīng)達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，不應(yīng)有大的變

10、異。質(zhì)量可控要求在制劑設(shè)計時應(yīng)選擇較成熟的劑型、給藥途徑與制備工藝，以確保制劑質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。,4.穩(wěn)定性（stability）,穩(wěn)定性也是藥物有效性和安全性的重要保證，藥物設(shè)計應(yīng)使藥物具有良好的穩(wěn)定性。在組方時不可選擇有處方配伍禁忌或在制備過程中對藥物穩(wěn)定性有影響的工藝。對新制劑的制備工藝研究過程要進(jìn)行10天的影響因素考察，考察處方及制備工藝對藥物穩(wěn)定性的影響，以篩選更為穩(wěn)定的處方與制備工藝。還要考察制劑在貯藏和使用期間的

11、穩(wěn)定性。如有不穩(wěn)定性發(fā)生可采用調(diào)整處方，優(yōu)化制備工藝，或改變包裝等方法來解決。,5.順應(yīng)性（compliance）,順應(yīng)性是指病人或醫(yī)護(hù)人員對所用藥物的接受程度。順應(yīng)性的范疇包括制劑的使用方法、外觀、大小、形狀、色澤、嗅味等多個方面。難被病人所接受的給藥方式或劑型，不利于治療。,三、制劑的劑型與藥物吸收,藥物的吸收程度和速度是決定藥理作用強弱快慢的主要因素之一。藥物的吸收除受生理因素的影響外，還跟劑型的因素有非常重要的關(guān)系。不同

12、劑型在體內(nèi)的過程不同，吸收程度與速度也不同。,（一）固體制劑與藥物吸收,固體制劑中藥物吸收的速度主要受藥物的溶出過程及跨膜轉(zhuǎn)運過程的限制。藥物跨膜轉(zhuǎn)運吸收跟藥物的分子量、脂/水溶性、藥物的濃度等有關(guān),藥物溶出或釋放快,,跨膜轉(zhuǎn)運限速,藥物溶出或釋放慢,,溶出或釋放限速,（一）固體制劑與藥物吸收,藥物本身的理化性質(zhì)（如溶解度、分子量），影響藥物的溶出，進(jìn)而影響藥物的吸收。同一種藥物的不同固體劑型，其溶出與吸收也有很大的差異。

13、速釋技術(shù)以及制劑新技術(shù)的應(yīng)用在一定程度上加快了藥物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。固體制劑中藥物的溶出還受處方組成或添加劑的影響。,（二）液體制劑與吸收,液體制劑不存在崩解、分散過程，溶液型制劑沒有溶出過程，相對吸收快。靜脈注射劑不存在吸收過程，藥物直接進(jìn)入體循環(huán)；肌肉注射藥物由于肌肉組織的血流量大，因此吸收迅速；對于口服的液體制劑，其生物利用度大于固體制劑。,（二）液體制劑與吸收,混懸劑與乳劑中的藥物存在溶出過程，吸收比一般溶

14、液劑慢，但粒子越小，藥物溶出越快，吸收也越快，可乳劑粒子小到一定程度，可被胃腸道的巨噬細(xì)胞吞噬，使其吸收量大大增加。液體制劑的粘度影響藥物的吸收，多數(shù)使藥物的吸收變慢，但眼科用藥，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。,（三）皮膚、粘膜給藥與吸收,藥物經(jīng)皮膚和粘膜表面吸收，都要穿越細(xì)胞類脂膜疏水區(qū)域，具有相似的吸收機理，但皮膚有一層致密的角質(zhì)層強疏水結(jié)構(gòu)，對藥物的穿越造成更大的屏障。藥物穿透生物膜是被動擴散，與藥物脂溶性有密切的關(guān)系。藥物的

15、被動吸收速率與藥物的擴散系數(shù)有關(guān)，分子量大的藥物，其擴散阻力大，擴散速率慢。,四、制劑的評價與生物利用度,對制劑評價的目的在于其應(yīng)用于臨床后盡可能地發(fā)揮療效，降低毒性。1.毒理學(xué)評價 包括急、慢毒性，有時還要進(jìn)行致畸、致突變等試驗。對于局部用藥的制劑必須進(jìn)行刺激性試驗，對于全身用藥的大輸液，除進(jìn)行刺激性試驗外，還要進(jìn)行過敏試驗、溶血試驗及熱原檢查。,2. 藥效學(xué)評價根據(jù)新制劑的適應(yīng)癥進(jìn)行相應(yīng)的藥理學(xué)評價，以證明該制劑有效。臨

16、床前研究要求在動物體內(nèi)進(jìn)行，已上市的原料藥可用資料代替。,3. 藥物動力學(xué)與生物利用度,藥代動力學(xué)與生物利用度研究是藥物制劑評價的一個重要方面。一般單純改變劑型的制劑不要求進(jìn)行臨床實驗，但要求進(jìn)行新制劑與參比制劑之間的生物等效性試驗。對于控緩釋制劑，藥典規(guī)定應(yīng)在臨床前進(jìn)行動物體內(nèi)與普通制劑單次和多次給藥的比較。,第三節(jié) 藥物制劑處方設(shè)計前工作,一個藥物從合成到最后上市，大致經(jīng)歷：①藥理活性的篩選；②初步藥理學(xué)及分析方法研究；③處方

17、前工作；④處方與制備工藝研究；⑤臨床研究；⑥申報工作。其中處方前工作在整個研制過程中占有重要地位。,一、任務(wù)和要求,處方前設(shè)計的基本程序：,藥物（全新藥物）——化學(xué)結(jié)構(gòu)研究——光譜及色譜特征研究——多晶型及光學(xué)異構(gòu)體研究——溶解性研究——解離性質(zhì)研究——穩(wěn)定性研究——分配性質(zhì)研究——吸收性質(zhì)研究——（動物藥動學(xué)研究）——粉體學(xué)性質(zhì)研究——輔料相互作用研究——參考資料比較研究——確定及修改處方設(shè)計及工藝設(shè)計方案 藥物（現(xiàn)有藥物）——資

18、料調(diào)研——分析方法選擇——針對目標(biāo)劑型及制劑的特別項目研究——確定及修改處方及工藝設(shè)計方案,處方前工作的主要任務(wù)：,處方前工作將為該藥物制劑的開發(fā)提供決定性的參考價值：①獲取新藥的相關(guān)理化參數(shù)；②測定其動力學(xué)特征；③測定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)；④測定新藥物與普通輔料間的相互作用。,二、文獻(xiàn)檢索,1、光盤檢索：CA、IPA、Medline、Drug & Pharmacology、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊光盤數(shù)

19、據(jù)庫等。 2、網(wǎng)絡(luò)檢索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、US patent、FDA、中國生物科技期刊庫、萬方數(shù)據(jù)庫、CPA等 3、期刊檢索：J Pharm Sci, Pharm Res, DDIP, J Contr Rel, Int J Pharm,              IP

20、A, CA, 中國藥學(xué)文摘、國內(nèi)藥學(xué)期刊雜志等。 4、書刊檢索： 5、工具書檢索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、Pharm Project等。  6、專利檢索：,三、藥物理化性質(zhì)測定,（一）溶解度和pKa（二）分配系數(shù)（三）熔點和多晶型（四）吸濕性（五）粉體學(xué)性質(zhì),處方前工作首先應(yīng)測定溶解度和pKa，其意義是溶解度在一定程度上決定藥物能否成功制成注射液或溶液劑。藥物的pKa值可使研究人員應(yīng)用已

21、知的變化解決溶解度問題或選用合適的鹽，以提高制劑穩(wěn)定性。,（一）溶解度和pKa,藥物的pKa值、環(huán)境pH值、藥物解離程度及溶解度的關(guān)系可以用Handerson-Hasselbach方程表示： 弱酸性藥物        pH=pKa + log[A-]/[HA] 弱堿性藥物      

22、60; pH=pKa + log[B]/[BH+],Handerson-Hasselbach公式可解決的問題：,1.根據(jù)不同pH值時所對應(yīng)的藥物溶解度測定pKa值。2.如果已知[HA]或[B]和pKa，則可預(yù)測任何pH條件的藥物的溶解度（非解離型和解離型溶解度之和）。3.有助于選擇藥物的合適鹽。4.預(yù)測鹽的溶解度和pH值得關(guān)系。,PKa和溶解度的測定:,pKa通常用酸堿滴定法。 溶解度通常是在固定溫度下及固定的溶劑中測

23、定平衡溶解度和pH-溶解度曲線，在藥劑工作中常用的溶劑是水、0.9%NaCl,0.1mol/L HCl以及pH 7.4的磷酸鹽緩沖液。可能加入的表面活性劑是十二烷基硫酸鈉，可能加入的溶劑是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。,（二）分配系數(shù),油/水分配系數(shù)是分子親脂特性的度量，在藥劑學(xué)研究中主要用于預(yù)見藥物對在體組織的滲透或吸收難易程度。 分配系數(shù)（partition coefficient，P）代表藥物分配在油相和水相中的比例。,P =

24、,,在油相中藥物的質(zhì)量濃度,在水相中藥物的質(zhì)量濃度,分配系數(shù)的測定：,用V2ml有機溶劑提取V1ml的藥物飽和溶液，測得平衡時V2的濃度為C2，水相中剩余藥量M=C1V1-C2V2，則： P=C2V2/M如果藥物在兩相中都以單體存在，則分配系數(shù)變成藥物在兩相中的溶解度之比。n-辛醇是用的最多有機溶劑。測定方法或溶劑不同，P值差別很大。,（三）熔點和多晶型,多晶型（polymorphism）是

25、藥物的重要物理性質(zhì)之一。即一種物質(zhì)存在著一種以上的晶型。多晶型物質(zhì)的化學(xué)成分相同，但其結(jié)晶內(nèi)部的物理晶格結(jié)構(gòu)不同，分子和分子之間的排列形態(tài)及方式不同，因而產(chǎn)生大小不等的晶格能，在宏觀上表現(xiàn)出不同的熔點、密度、溶解度、溶出速度以及化學(xué)穩(wěn)定性等。,具有多晶型的化合物，只有一種晶型是穩(wěn)定的，其他的晶型都不穩(wěn)定，為亞穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型，它們都會向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)變可能需要幾分鐘到幾年的時間。穩(wěn)定型具有較高的熔點、較好的穩(wěn)定性、較低的溶解度和溶

26、出速度。相反，亞穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的晶型一般具有較低的熔點、較差的穩(wěn)定性、較高的溶解度和溶出速度。 藥物的晶型往往可以決定其吸收速度和臨床藥效，如果忽略多晶型現(xiàn)象可能引起麻煩。,研究多晶型藥物的常用方法：,溶出速度法、X射線衍射法、紅外分析法、差示掃描量熱法和差示熱分析法、熱臺顯微鏡法。,（四）吸濕性,能從周圍環(huán)境中吸收水分的藥物稱具有吸濕性（hygroscopicity）。通常吸濕程度取決于周圍環(huán)境中相對濕度（relative hum

27、idity，RH）。藥物的水溶性不同，有不同的吸濕規(guī)律，水溶性藥物在大于其臨界相對濕度的環(huán)境中吸濕量突然增加，而水不溶性藥物隨空氣中的RH的增加緩緩吸濕。藥物及制劑均應(yīng)在干燥條件下（相對濕度低于50%）放置，并且選擇宜的包裝材料及密封容器。,（五）粉體學(xué)性質(zhì),藥物的粉體學(xué)性質(zhì)包括形狀、粒子大小及分布、密度、表面積、孔隙率、流動性、可壓性、附著性、吸濕性等。這些性質(zhì)互相之間均有一定的關(guān)系。專門研究藥物及輔料的這些性質(zhì)與加工過程的關(guān)系對

28、于固體制劑產(chǎn)品的內(nèi)外在質(zhì)量和生產(chǎn)的安全順利進(jìn)行越來越重要，形成了專門的學(xué)科，即粉體學(xué)。粉體學(xué)研究藥物本身的粉體性質(zhì)及改變其粉體性質(zhì)的方法及技術(shù)，如微粉化、表面改性、輔料配伍、設(shè)備、粉體加工過程理論等。 粉體學(xué)性質(zhì)影響藥物及制劑的溶解度、溶出速度、分散均一性及各種加工性質(zhì)。,（六）藥物的生物利用度和體內(nèi)動力學(xué)參數(shù),藥物制劑的劑型因素可大大影響藥物的吸收，從而影響到藥效。有些藥物即使是同一藥物、同一劑量、同一種劑型，也不一定藥效完全一樣

29、。藥動學(xué)研究主要測定藥動學(xué)參數(shù)，針對藥物體內(nèi)的代謝特性，結(jié)合藥物的理化性質(zhì)，設(shè)計合適的給藥途徑和劑型。新劑型、新制劑的設(shè)計過程中，都必須進(jìn)行生物利用度和體內(nèi)動力學(xué)研究，以保證用藥的安全性和有效性。,四、穩(wěn)定性研究,藥物的穩(wěn)定性研究包括兩方面—原料藥和制劑的穩(wěn)定性。它是確定處方組成、制備工藝條件、貯藏條件、保證用藥安全的重要依據(jù)。穩(wěn)定性的常用測定方法有HPLC、TLC、熱分析法及慢反射光譜法。,（一）藥物的穩(wěn)定性與劑型設(shè)計,具有多晶

30、型藥物的穩(wěn)定性的研究應(yīng)考慮晶型轉(zhuǎn)變的速度；對于液體藥物制劑，可采用加速試驗法進(jìn)行動力學(xué)研究；光敏性藥物可放置在強光下以測定光敏性；注射劑等液體制劑可從實驗數(shù)據(jù)估算出最適pH值，決定是否需要抗氧劑或是需要避光保存。,（一）藥物的穩(wěn)定性與劑型設(shè)計,通常將少量藥物和輔料混合，放入小瓶 中，膠塞封蠟密閉（可阻止水汽進(jìn)入），貯存于室溫以及55℃（硬脂酸、磷酸二氫鈣一般用40℃），然后于一定時間檢查其物理性質(zhì)，如結(jié)塊、液化、變色、嗅、味等，同

31、時用DSC、DTA、TLC或HPLC進(jìn)行分析。除了以上樣品外，還需對藥物和輔料在相同條件下單獨進(jìn)行對比實驗。,（二）固體制劑的配伍研究,（三）液體制劑的配伍研究,1. pH-反應(yīng)速度圖對液體進(jìn)行配伍研究最重要的是建立pH-反應(yīng)速度關(guān)系圖，以便在配制注射液或口服液體制劑時，選擇其最穩(wěn)定的pH值和緩沖液。對于藥物溶液和懸濁液，應(yīng)研究其在酸性、減性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑和穩(wěn)定劑時，不同溫度條件下的穩(wěn)定性。,對注射劑的配伍，一般是將

32、藥物置于含有附加劑的溶液中進(jìn)行研究，通常是含重金屬（同時含有或不含螯合劑）或抗氧劑（在含氧或氮的環(huán)境中）的條件下研究，目的是了解藥物和輔料對氧化、曝光和接觸重金屬時的穩(wěn)定性，為注射劑處方的初步設(shè)計提供依據(jù)。對口服藥物制劑，常研究藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑和緩沖液的配伍。通過這類研究可測得溶液中主藥降解反應(yīng)的活化能。,2. 液體制劑,第四節(jié) 藥物制劑處方的優(yōu)化設(shè)計,一般先通過適當(dāng)?shù)念A(yù)試驗方法選擇一定的輔料和制備工藝，然后采用優(yōu)化技

33、術(shù)對處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計。優(yōu)化過程包括：①選擇可靠的優(yōu)化設(shè)計方案以適應(yīng)線性或非線性模型擬合；②建立效應(yīng)與因素之間的數(shù)學(xué)關(guān)系式，并通過統(tǒng)計學(xué)檢驗確保模型的可信度；③選擇最佳工藝條件。,二、優(yōu)化法,處方優(yōu)化設(shè)計方法主要有，正交試驗設(shè)計、均勻設(shè)計、單純形優(yōu)化法、效應(yīng)面優(yōu)化法和拉氏優(yōu)化法等，目前以前兩種應(yīng)用最為廣泛。這些設(shè)計的宗旨就是利用較少的實驗，發(fā)現(xiàn)最大量的信息，關(guān)于這些設(shè)計的方法學(xué)及原理在數(shù)理統(tǒng)計教材及著作中都有論述，我們的工作是如何

34、把握因素及水平，安排設(shè)計，準(zhǔn)確無誤地分析處理結(jié)果，得到正確的結(jié)論。,第五節(jié) 新藥制劑的研究與申報,《藥品注冊管理辦法》適用于在中華人民共和國境內(nèi)從事藥物研究和臨床研究，申請藥物臨床研究、藥品生產(chǎn)或者進(jìn)口，以及進(jìn)行相關(guān)的藥品注冊檢驗、監(jiān)督管理。,一、藥品注冊申請,藥品注冊是指依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評價，并作出是否同意進(jìn)行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品而決定的審批過程，包括對變更藥品批

35、準(zhǔn)證明文件的申請及其附件中聲明內(nèi)容的審批。,藥品注冊申請包括新藥申請、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請和進(jìn)口藥品申請及其補充申請。新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理。已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請是指在國內(nèi)已經(jīng)生產(chǎn)由國家藥品監(jiān)督管理局頒布的標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請。進(jìn)口藥品申請是指在境外生產(chǎn)的藥品在中國上市銷售的注冊申請。補充申請是指新藥申請、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請或者進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，

36、改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項或內(nèi)容的注冊申請。,審批過程中的藥品注冊申請、已批準(zhǔn)的臨床研究申請需進(jìn)行相應(yīng)變更的，以及新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓、進(jìn)口藥品分包裝、藥品試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正，按補充申請辦理。國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品注冊管理工作，負(fù)責(zé)對藥品的臨床研究、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口的審批。網(wǎng)址：http://www.sfda.gov.cn,二、新藥的分類,1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品① 通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；② 天然物質(zhì)中提

37、取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；③ 用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；④ 由已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物；⑤ 新的復(fù)方制劑,（一）化學(xué)藥品注冊分類,2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售，但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品①已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；②已在國外上市銷售的復(fù)方制劑；③改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。,（一）化學(xué)藥品注冊分類,4.

38、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。,（一）化學(xué)藥品注冊分類,1.未在國內(nèi)上市銷售的重要、天然藥物中提取的有效成分及其制劑。2.未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。3.中藥材的代用品。4.未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。5.未在國內(nèi)上市銷

39、售的由中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。,（二）中藥、天然藥物注冊分類,7.未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。9.改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。10.改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。11.已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。,三、申請新藥需上報的項目,（一）綜述資料1、藥品名稱。2、證明性文件。3、

40、立題目的與依據(jù)。  4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考 文獻(xiàn)。6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。,（二）藥學(xué)研究資料7、藥學(xué)研究資料綜述。8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻(xiàn)資料。10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料。11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。12、樣品的檢驗報

41、告書。13、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),（三）藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述。17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。18、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與

42、局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。,22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。,（四）臨床研究資料28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述。29、臨床研究計劃及研究方案。30、臨床研究者手冊。31、知情同意書樣