農(nóng)藥制劑微乳劑課件

1、農(nóng)藥制劑學(xué)—微乳劑,,,,,,目 錄,4,微乳劑概念和特點(diǎn),1,2,3,微乳液體系的形成機(jī)理,微乳劑物理穩(wěn)定性,微乳劑配方組成,5,微乳劑質(zhì)量控制指標(biāo),微乳劑的概念,微乳液的膠體分散體系,油珠顆粒10-100nm,熱力學(xué)穩(wěn)定、經(jīng)時(shí)穩(wěn)定的,透明單相、可流動(dòng)液體,微乳液的概念是1943年由英國(guó)科學(xué)家Hoar和Schulman提出的目前公認(rèn)的微乳液的定義是由Danielsson和Lindman提出的,微乳液是一個(gè)由水、油、兩親性物質(zhì)(分子)

2、組成的、光學(xué)上各向同性、熱力學(xué)上穩(wěn)定且經(jīng)時(shí)穩(wěn)定的外觀透明或者近乎透明的膠體分散體系，微觀上由表面活性劑界面膜所包覆的一種或兩種液體的微滴構(gòu)成,水基化制劑,特 點(diǎn),液態(tài)農(nóng)藥劑型的比較,制劑及稀釋液外觀透明或半透明,對(duì)環(huán)境友好，有機(jī)溶劑的降低直接減輕了對(duì)環(huán)境的壓力,生物活性高，有效成分分散度高，粒徑小，易于對(duì)靶標(biāo)產(chǎn)生滲透，潤(rùn)濕、展著性好,安全性提高，氣味小，生產(chǎn)、貯運(yùn)不易燃易爆,制劑加工工藝簡(jiǎn)單,經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性好，水基化制劑中最穩(wěn)定的劑型,微

3、乳劑特點(diǎn),微乳劑的特點(diǎn),制劑及稀釋液外觀透明或半透明 微乳劑屬于水基液態(tài)劑型，其油珠直徑小于100nm，一般波長(zhǎng)小于可見(jiàn)光的四分之一以下的液滴不折射光線，而可見(jiàn)光波長(zhǎng)為380~780 nm，所以制劑及對(duì)水后的微乳液均清澈透明 對(duì)環(huán)境友好 微乳劑少用或甚至不用有機(jī)溶劑，不但節(jié)省了大量有機(jī)溶劑，同時(shí)大量減少排放到大氣、土壤、地下水和河流中的有機(jī)溶劑用量。大大減輕了對(duì)環(huán)境的壓力，有利于農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。被稱為對(duì)環(huán)境友好的綠

4、色農(nóng)藥制劑,微乳劑的特點(diǎn),生物活性高 微乳劑稀釋液油珠粒徑為納米級(jí)，有效成分分散度高，粒徑小，易于對(duì)靶標(biāo)產(chǎn)生滲透，有利于發(fā)揮藥效和增強(qiáng)對(duì)有害生物體或植物體表面的滲透，故可以提高觸殺效果或用于防治隱蔽性害蟲(chóng) 毒死蜱防治美洲斑潛蠅，微乳劑的藥效比乳油藥效高30%。3%甲氨基阿維菌素B1a苯甲酸鹽微乳劑對(duì)小菜蛾的室內(nèi)毒力是乳油的1.5倍由于微乳劑添加的表面活性劑用量較高，有利于提高對(duì)靶標(biāo)的潤(rùn)濕性、粘著性，從而提高了生物活性,微乳劑的特點(diǎn)

5、,安全性提高微乳劑以水為分散介質(zhì)，避免或大大減少毒性有機(jī)溶劑的使用，對(duì)生產(chǎn)者和使用者的毒害大為減輕，對(duì)人、畜及其他有益生物的毒性較低 生產(chǎn)、貯運(yùn)過(guò)程中不會(huì)發(fā)生燃燒、爆炸，安全性較乳油劑型大大提高。不腐蝕包裝容器，無(wú)容器限制，便于貯存和運(yùn)輸農(nóng)藥微乳劑在噴灑時(shí)刺激性和臭味減輕，降低對(duì)農(nóng)產(chǎn)品風(fēng)味和人畜健康的影響。在蔬菜和果樹(shù)上使用，不會(huì)在農(nóng)產(chǎn)品上殘留制劑中填料或乳狀液形成的污漬，影響產(chǎn)品的外觀,微乳劑的特點(diǎn),制劑加工工藝簡(jiǎn)單 微

6、乳液體系可自動(dòng)形成，故微乳劑加工工藝較簡(jiǎn)單，可直接利用乳油加工設(shè)備，不增加設(shè)備投資，加工成本低廉經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性好 微乳劑是熱力學(xué)穩(wěn)定的單相體系，可以長(zhǎng)期放置而不發(fā)生相分離，稀釋后仍是熱力學(xué)穩(wěn)定體系。因此可以說(shuō)在現(xiàn)有的水基性農(nóng)藥劑型中，只有微乳劑真正解決了制劑穩(wěn)定性問(wèn)題，從而確保它在存放和貯運(yùn)中具有穩(wěn)定的制劑質(zhì)量和長(zhǎng)期的貨架壽命,微乳劑的特點(diǎn),微乳劑比較適合于高經(jīng)濟(jì)附加值的農(nóng)藥品種，如藥效高、原藥價(jià)值高、用量低的農(nóng)藥品種,有效成分為納米

7、級(jí)顆粒進(jìn)入生物體的影響還不為人所知，是否具有不可預(yù)知的影響，目前還無(wú)人對(duì)其開(kāi)展毒理學(xué)的研究,微乳體系形成的理論機(jī)理,微乳液的形成機(jī)理和穩(wěn)定性理論瞬間負(fù)界面張力理論雙重膜理論增溶理論幾何排列理論R比理論熱力學(xué)理論,瞬間負(fù)界面張力理論,Schulman和Prince(1977)等人針對(duì)微乳液的形成提出了瞬間負(fù)界面張力理論Schulman 提出微乳液形成的條件是： γ=(γO/W)a - π＜0式中：γ—油

8、-水界面張力； π—膜壓； (γO/W)a—加入助表面活性劑后的油-水界面張力,瞬間負(fù)界面張力理論,水-油體系界面張力在表面活性劑的作用下大大降低，表面活性劑的存在可以降低兩相間的表面自由能和界面張力加入助表面活性劑，則界面張力進(jìn)一步降低至1×10-3~ 1×10-5 mN/m，形成穩(wěn)定的界面膜，油分子向膜內(nèi)滲透，導(dǎo)致π增大到大于(γO/W)a時(shí)，則有γ＜0，而負(fù)界面張力

9、是不可能存在的為了達(dá)到體系平衡，體系將自發(fā)擴(kuò)張界面，使更多的表面活性劑和助表面活性劑吸附于界面而使其體積濃度降低，直至界面張力恢復(fù)至零或微小的正值，使分散質(zhì)點(diǎn)分散度增加，最終形成更小的液滴，界面張力γ由負(fù)值變?yōu)榱?瞬間負(fù)界面張力理論,當(dāng)分散質(zhì)點(diǎn)在熱運(yùn)動(dòng)下發(fā)生碰撞而聚結(jié)時(shí)，分散質(zhì)點(diǎn)變大又會(huì)形成瞬間負(fù)界面張力即γ＜0，使分散質(zhì)點(diǎn)再次分散變小，以增大界面積，使負(fù)界面張力消除(即γ=0)，體系又達(dá)到平衡若是微乳液滴有發(fā)生聚結(jié)的趨勢(shì)，那么界面

10、面積縮小，復(fù)又產(chǎn)生負(fù)界面張力，從而對(duì)抗液滴聚結(jié)，保持微乳液的穩(wěn)定性。因此微乳液是熱力學(xué)穩(wěn)定體系，分散質(zhì)點(diǎn)不會(huì)聚結(jié)和分層,雙重膜理論,Schulman和Bowcott等(1977)提出在水-油-表面活性劑-助表面活性劑體系中，表面活性劑和助表面活性劑形成混合膜，吸附在油水界面膜兩側(cè)形成不同特性的油/膜界面和水/膜界面(這種膜又稱雙重膜)助表面活性劑的存在使混合膜液化，因而雙重膜具有非常高的柔性，易于在油水界面上彎曲,雙重膜理論,膜彎曲

11、后，膜兩側(cè)每個(gè)表面活性劑分子的表觀面積不相等，若油側(cè)表面活性劑分子展開(kāi)程度比水側(cè)小，則形成O/W微乳液，反之形成W/O微乳液表面活性劑和助表面活性劑的極性“基頭”和非極性“鏈尾”的性質(zhì)對(duì)微乳類型的形成至關(guān)重要,O/W微乳液,W/O微乳液,雙重膜理論,雙重膜理論從雙界面張力來(lái)解釋這種彎曲的方向選擇。既然吸附層作為油/水之間的中間相，分別與水、油接觸，在水、油兩側(cè)分別存在二個(gè)界面張力或膜壓，而總的界面張力或膜壓為兩者之和如果它們不相等，

12、則雙重膜將受到一個(gè)剪切力作用而發(fā)生彎曲結(jié)果高膜壓一邊的面積增大，低膜壓一邊面積縮小，直至兩邊膜壓達(dá)到相等達(dá)到平衡時(shí)總的油/水界面張力較原來(lái)有所改變，即從γo/w變到(γo/w)a(a表示助表面活性劑存在時(shí)的界面張力),雙重膜理論,油、水向混合膜中的滲透狀況實(shí)質(zhì)上反映了混合膜的親水、親油相互作用問(wèn)題可以歸結(jié)為界面膜的親水親油平衡(HLB)問(wèn)題：通常形成O/W型微乳液所需的醇/表面活性劑質(zhì)量比較低，而形成W/O型微乳液所需的醇/表面活

13、性劑質(zhì)量比較高?？梢?jiàn)醇起了調(diào)節(jié)混合膜的親水親油平衡的作用，從而影響膜的自發(fā)彎曲(方向)雙重膜理論提出微乳液形成的兩個(gè)必要條件在油/水界面有大量表面活性劑和助表面活性劑混合物的吸附界面具有高度的柔性,增溶理論,由Shinoda等(1975)提出，認(rèn)為微乳液是溶脹的膠束體系在水、表面活性劑和助表面活性劑三組份體系中，存在著三個(gè)區(qū)—正膠束(O/W)區(qū)、反膠束(W/O)區(qū)和液晶區(qū)在水-表面活性劑-助表面活性劑組成的三相圖中加入少量的油

14、，油與助表面活性劑混溶，相圖僅發(fā)生微小變化，但是加入較大量的油，相圖會(huì)發(fā)生顯著的變化在含有表面活性劑的水相中，存在著表面活性劑的加溶和濁點(diǎn)曲線，在這兩曲線之間存在著一個(gè)各向同性的O/W加溶體系,增溶理論,當(dāng)表面活性劑的水溶液濃度大于臨界膠束濃度(CMC)后，就會(huì)形成膠團(tuán)(膠束)溶液加入油類，油類的溶解度顯著增大，這表明起增溶作用的內(nèi)因是膠團(tuán)。隨著這一過(guò)程的進(jìn)行，進(jìn)入膠團(tuán)的油量不斷增加，使膠團(tuán)膨脹形成微乳液，故有人將微乳液稱為“增溶的

15、膠團(tuán)溶液” 或“溶脹的膠團(tuán)溶液” 不同體系有不同的增溶方式。增溶作用能使油類的化學(xué)勢(shì)顯著降低，使體系更加穩(wěn)定，即增溶在熱力學(xué)上是穩(wěn)定的，只要外界條件不改變，體系就不會(huì)隨時(shí)間而改變?cè)鋈苣z團(tuán)作用是自動(dòng)進(jìn)行的，因此，微乳液能自發(fā)形成,膠束的形狀,增溶于膠束的內(nèi)核,增溶于膠束的定向表面活性劑分子之間形成的柵欄層,增溶(吸附)于膠束表面，即膠束與溶劑交界處,增溶于膠團(tuán)極性基團(tuán)之間,幾何排列理論,Robbins(1977)、Mitchell和N

16、inham(1981)等從表面活性劑聚集體中分子的幾何排列考慮，提出了界面膜排列的幾何模型表面活性劑極性的親水基頭和非極性的烷基鏈分別與水和油構(gòu)成分開(kāi)的均勻界面，在水側(cè)界面，極性頭水化形成水化層，而在油側(cè)界面，油分子是穿透到烷基鏈中的從幾何的角度來(lái)講，設(shè)定填充系數(shù)V/(a0LC),幾何排列理論,該填充系數(shù)提供了親水-親油平衡的衡量標(biāo)準(zhǔn)，界面的優(yōu)先彎曲就取決于此系數(shù)，而此系數(shù)受到水和油分別對(duì)極性頭和烷基鏈溶脹的影響

17、 填充系數(shù)=V/(a0LC) 式中： V—表面活性劑分子中烷基鏈的體積； a0—表面活性劑極性頭的截面積； LC—烷基鏈的長(zhǎng)度,幾何排列理論,R比理論,由Bourrel和Schecheter(1988)提出R比理論認(rèn)為，任何物質(zhì)間存在著相互作用，而作為雙親性物質(zhì)，表面活性劑必然同時(shí)與水和油之間存在相互作用。這些相互作用的疊加決定了界面膜的性質(zhì)該理論的核心是定義了一個(gè)內(nèi)聚作用能比值，并將其變

18、化與微乳液的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)相關(guān)聯(lián)R比理論首先確定了表面活性劑存在下界面的微觀結(jié)構(gòu)。在微乳液體系中存在三個(gè)相區(qū)，即水區(qū)(W)、油區(qū)(O)和界面區(qū)或雙親區(qū)(C),R比理論,與雙重膜理論相類似，界面區(qū)被認(rèn)為是具有一定厚度的區(qū)域，其中表面活性劑是主體，但還包括一些滲透到表面活性劑親水基層和烷基鏈層中的水和油分子。真正的分界面是表面活性劑親水基和親油基的連接部位。整個(gè)界面區(qū)域的厚度可以認(rèn)為類似于油/水分界面的厚度 界面區(qū)存在水、油和表面活性劑，表

19、面活性劑可分為親水部分(H)和親油部分(L),R比理論,在表面活性劑的親油基一側(cè)，存在著油分子之間的內(nèi)聚能Aoo，表面活性劑親油基之間的內(nèi)聚能All和表面活性劑親油基與油分子間的內(nèi)聚能Aco(co表示滲透到C層中的油分子)而在另一側(cè)則存在水分子之間的內(nèi)聚能Aww，表面活性劑親水基之間的內(nèi)聚能Ahh和表面活性劑親水基與C區(qū)水分子之間的相互作用能Acw此外還存在著表面活性劑親油基與水之間、親水基與油之間的相互作用Acw和Aco,R比理論

20、,綜合考慮了C區(qū)中所有相互作用，R比定義為 R=(Aco-Aoo-All)/(Acw-Aww-Ahh)從R比的定義來(lái)看，Winsor指出，Aco和Acw越大，兩者越接近相等，兩親膜的共溶效應(yīng)就越大，同時(shí)增溶的油和水也就越多要使最佳增溶量增大，應(yīng)在保證R＝1的條件下，盡可能同時(shí)增加Aco和Acw。例如對(duì)非離子表面活性劑，同時(shí)增加親水基和親油基鏈長(zhǎng)，油、水的相互增溶量增加,,熱力學(xué)理論,分別由Ruckenstein和Chi

21、(1975)，Overbeek(1978，1984)等提出只有當(dāng)界面張力降低時(shí)，剩余的界面自由能能夠把由于介質(zhì)中小液滴分散而產(chǎn)生的熵補(bǔ)償，自由能才會(huì)降低，微乳液可自發(fā)形成單一的表面活性劑可降低界面張力，但是在大多數(shù)情況下界面張力接近零之前會(huì)到達(dá)CMC點(diǎn)，當(dāng)加入第二種具有完全不同性質(zhì)的助表面活性劑，進(jìn)一步降低體系的界面張力，甚至?xí)_(dá)到負(fù)值,熱力學(xué)理論,微乳液的形成需要足夠低的界面張力隨著自由能的減少，微乳液自發(fā)形成的條件是界面張力低

22、至完全補(bǔ)償因新界面產(chǎn)生而引起的熵增加,透明溫度范圍,微乳劑存在著透明溫度范圍，只有達(dá)到一定的透明溫度范圍，比如為-5℃~60℃，才能保證其在2年的有效期內(nèi)，在任何季節(jié)、任何時(shí)間均保持微乳劑外觀透明,乳液穩(wěn)定性,在一定濃度范圍內(nèi)(一般要求大于表面活性劑的臨界膠束濃度(CMC)值)，農(nóng)藥微乳劑可以以任何比例對(duì)水稀釋，乳液穩(wěn)定，外觀保持清澈透明,一些有效成分理化性狀較特殊者，如三唑類殺菌劑，則乳液不穩(wěn)定問(wèn)題比較突出,微乳劑濁點(diǎn),概 念,非離子

23、表面活性劑在水溶液中可與水形成氫鍵，當(dāng)溶液的溫度升高到某一點(diǎn)時(shí)，氫鍵斷裂，表面活性劑與水相分離，溶液由澄清變渾濁，這一點(diǎn)的溫度即稱為濁點(diǎn),作 用,反映農(nóng)藥微乳劑物理穩(wěn)定性的一項(xiàng)重要技術(shù)指標(biāo)。濁點(diǎn)越高，透明溫度越寬，微乳劑越穩(wěn)定,提高濁點(diǎn)措施,選擇親水性強(qiáng)的非離子表面活性劑或與陰離子表面活性劑搭配以乙醇為助表面活性劑，可以有效提高濁點(diǎn),低溫穩(wěn)定性,渾 濁,在低溫下短時(shí)間的渾濁有可能是可逆的，在常溫下可恢復(fù)制劑透明,析 出 結(jié) 晶,而原藥

24、析出結(jié)晶或制劑分層則往往是不可逆的，使微乳劑理化性狀惡化，或液相中有效成分降低，影響藥效，或增大藥害的危險(xiǎn),比乳油嚴(yán)格,農(nóng)藥微乳劑是以水為連續(xù)相，含有大量水分，在低溫下容易出現(xiàn)凍結(jié)、析出結(jié)晶、分層、渾濁等問(wèn)題,現(xiàn) 象,低溫下渾濁、析出結(jié)晶,提高微乳劑低溫穩(wěn)定性的措施,提高溶劑用 量,對(duì)于難溶于一般有機(jī)溶劑的有效成分，存在著有機(jī)溶劑穩(wěn)定溶解突升點(diǎn),調(diào)節(jié)表面活性劑的親水親油平衡,高溫需要親水，而低溫需要親油,選擇適宜的助表面活性劑,某些理化

25、性能較特殊的有效成分，對(duì)助表面活性劑有一定的選擇性,乳液穩(wěn)定性,影 響,在田間使用中，不穩(wěn)定微乳劑的乳液會(huì)嚴(yán)重影響藥液在靶標(biāo)上的沉積和粘著，甚至析出的結(jié)晶可堵塞噴頭，進(jìn)而影響藥效或產(chǎn)生藥害。,品 種,烯唑醇、三唑酮、氟鈴脲、戊唑醇、己唑醇、氟蟲(chóng)腈、溴蟲(chóng)腈等,現(xiàn) 象,微乳油珠在稀釋的微乳液中很快破乳，析出結(jié)晶或油層、乳液變渾濁或出現(xiàn)懸浮物,提高微乳劑乳液穩(wěn)定性的措施,采用混合溶劑,解決乳液穩(wěn)定性的有效途徑,增加表面活性劑用量,提高界面膜的

26、穩(wěn)定性,降低有效成分含量,相當(dāng)于更多的乳化劑包裹著油珠顆粒，提高界面膜的機(jī)械強(qiáng)度,乳液穩(wěn)定性與微乳劑油珠顆粒的粒徑分布密切相關(guān)，與粒徑大小關(guān)系不大,微乳劑配方組成—有效成分,制備微乳劑的固體有效成分必須在有機(jī)溶劑中具有一定溶解度,藥效高、經(jīng)濟(jì)價(jià)值高的有效成分可以配制含量的微乳劑，而藥效一般、價(jià)格低廉的有效成分則可以制備成較高濃度的微乳劑,某些有效成分受有機(jī)溶劑溶解度的制約，難于制備高濃度的微乳劑,一般微乳劑的含量較少超過(guò)20%,微乳劑配

27、方組成—表面活性劑,先 決 條 件,要求配制出寬廣的透明溫度范圍，主要取決于表面活性劑和助表面活性劑的篩選,理 論 基 礎(chǔ),以混合膜理論和增溶理論為配方選擇的基礎(chǔ)，并參考表面活性劑的HLB值和膠束濃度CMC理論綜合考慮,極性較大的有效成分，選擇較高HLB值的表面活性劑，而對(duì)于極性較弱的有效成分，可以選擇較低HLB值的表面活性劑，如混合型表面活性劑,高溫穩(wěn)定需要親水性較強(qiáng)表面活性劑，低溫穩(wěn)定需要親油性較強(qiáng)表面活性劑,高HLB值的非離子表

28、面活性劑與低HLB值的表面活性劑搭配使用，平衡親水和親油兩類表面活性劑，可以制備透明溫度范圍寬廣的微乳劑,選擇作用高效率的表面活性劑，降低其用量,表面活性劑篩選方法,微乳劑配方組成—有機(jī)溶劑,根據(jù)微乳劑的定義，應(yīng)該選擇油溶性的有機(jī)溶劑不能選擇強(qiáng)極性的有機(jī)溶劑如N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺等作為微乳劑的有機(jī)溶劑,目前配制微乳劑的芳烴溶劑由于揮發(fā)性大，對(duì)環(huán)境影響大而被限制使用，推薦使用環(huán)境友好型溶劑某些溶解度較差的有

29、效成分使用環(huán)己酮作為溶劑,熔點(diǎn)較高的原藥，必須添加有機(jī)溶劑來(lái)溶解，而液態(tài)原藥或熔點(diǎn)較低的原藥則一般不用有機(jī)溶劑但高熔點(diǎn)的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽(熔點(diǎn)141℃-146℃)可不用有機(jī)溶劑溶解而制備穩(wěn)定的微乳劑,微乳劑配方組成—助表面活性劑,概 念,本身并沒(méi)有任何乳化能力，它的加入?yún)s可以成倍或數(shù)十倍地提升表面活性劑的活性，有效地促進(jìn)微乳液的形成,增加界面的彈性，使界面易于彎曲,協(xié)助表面活性劑降低界面張力,加大對(duì)有效成分的溶解，降低微乳劑的黏

30、度，提高制劑的流動(dòng)性,作 用,在農(nóng)藥微乳劑中，為了達(dá)到制劑貯存要求，一般不應(yīng)添加碳數(shù)大于4的醇類助表面活性劑,為了降低極性助表面活性劑對(duì)環(huán)境的不利影響，建議添加毒性低、濁點(diǎn)高的乙醇作為助表面活性劑,篩 選建 議,微乳劑配方組成—防凍劑,微乳劑在低溫下，易發(fā)生低溫凍結(jié)現(xiàn)象,在微乳劑中使用的防凍劑，需具備良好的防凍性能，且揮發(fā)性低,常用的防凍劑有乙二醇、丙二醇、丙三醇、己二醇、尿素、硫酸銨、NaCl、CaCl2等,以醇類為助表面活性劑，一

31、般無(wú)需另外添加防凍劑,一般加入5%~10%,品 種,特 點(diǎn),原 因,用 量,微乳劑配方組成—水質(zhì),理論上，配制微乳劑以蒸餾水為佳,在5％烯唑醇微乳劑中，用自來(lái)水配制反而比蒸餾水低溫穩(wěn)定性好，在10%阿維·噠微乳劑中，用蒸餾水和 1000mg/L硬水配制阿維菌素分解率較高,根據(jù)研究結(jié)果，用自來(lái)水配制的某些微乳劑粒徑更小，分布更窄，微乳劑更穩(wěn)定,一個(gè)質(zhì)量?jī)?yōu)良的微乳劑配方，應(yīng)綜合考慮各種影響因素，使之有較寬的適應(yīng)性，在不同水質(zhì)情況下