2.通過(guò)gq蛋白

1、第七章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病cell signal transduction and disease,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成： 接受信號(hào)的特定受體 受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 靶蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的作用： 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代

2、謝、適應(yīng)、防御和凋亡等。 異常：腫瘤、心血管病、糖尿病、神經(jīng)精神性疾病及多 種遺傳性疾病有關(guān)。研究意義：1、闡明疾病的機(jī)制2、開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)新藥3、發(fā)展新的治療方法,第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述,Cellular signal transduction,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)指細(xì)胞通過(guò)胞膜或胞內(nèi)受體感受信息分子的刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換,從而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過(guò)程 。,跨膜信號(hào)

3、轉(zhuǎn)導(dǎo),胞外信息分子與膜受體結(jié)合，將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過(guò)程。,Transmembrane signal transduction,核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Nuclear receptor-mediated signal transduction,信息分子與核受體結(jié)合啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄的過(guò)程。 位于胞漿或核內(nèi)的受體，激活后作為轉(zhuǎn)錄因子，在核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而誘發(fā)細(xì)胞特定的應(yīng)答反應(yīng)。,受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào),1.物

4、理刺激或信號(hào)：物理信號(hào)包括射線、紫外線、光信號(hào)、電信號(hào)、機(jī)械信號(hào)(磨擦力、壓力、牽張力以及血液在血管中流動(dòng)所產(chǎn)生的切應(yīng)力等)以及與環(huán)境應(yīng)激有關(guān)的信號(hào)，如熱刺激、細(xì)胞容積和滲透壓改變等。2.化學(xué)信號(hào)又被稱為配體(1igand)，它們包括：①體液因子，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細(xì)胞生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子以及局部化學(xué)介質(zhì)如前列腺素等；②氣味分子；③細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，如ATP、活性氧等；④進(jìn)入體內(nèi)的藥物、包括細(xì)菌毒素在內(nèi)的毒物等。,G蛋白偶聯(lián)受體

5、（G protein coupled receptor, GPCR)酪氨酸蛋白激酶型受體（protein tyrosine kinase, PTK)細(xì)胞因子受體超家族絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK)死亡受體家族離子通道型受體黏附分子,一、受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,（一）膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,1、以GPCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為例,Gs 激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）Gi 抑制ACGq 激活PLCG12

6、 激活小G蛋白R(shí)hoGEF,G蛋白 (G protein),Gα,,,,,真核細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式,非活化型： α、β、γ 三聚體結(jié)合GDP活化型： α亞基結(jié)合GTP，與βγ 亞基分離,,靶蛋白磷酸化,磷酸化CREB,,,,,,,,,,靶基因轉(zhuǎn)錄,CRE,,1.腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,+,-,CREB: cAMP response element binding protein,如α2與β腎上腺素受體，毒蕈堿型乙酰膽堿受體（

7、mAchR）和視網(wǎng)膜視紫紅質(zhì)(Rh)受體等,2. 通過(guò)Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ （PLCβ）,,,,靶基因 轉(zhuǎn)錄,靶蛋白磷酸化,,,,,,,,,,,4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2), 三磷酸肌醇(IP3)，二酰甘油(DAG) .,4.G蛋白-其他磷脂酶途徑激活PLA2，促進(jìn)花生四烯酸、前列腺素、白三烯和TXA2的生成激活PLD，產(chǎn)生磷脂酸等。,5.激活MAPK家族成員,6.PI-3K-PKB/AKT通路7.離子通道途徑

8、,,MAPK家族,生長(zhǎng)因子,2、受體酪氨酸蛋白激酶通路,50多種跨膜受體組成的超家族，其共同特征是受體胞內(nèi)區(qū)含有TPK，包括胰島素受體（IGF－R），表皮生長(zhǎng)因子受體（EGF－R）。與配體結(jié)合后發(fā)生二聚化，激活胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶區(qū)，繼而結(jié)合含SH2區(qū)、PTB、SH3區(qū)的蛋白。,3、與PTK連接的受體,GH,Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway,細(xì)

9、胞因子如白介素（IL）、干擾素（INF）及紅細(xì)胞生成素等的膜受體本身并無(wú)蛋白激酶活性，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是由非受體TPK介導(dǎo)的。,例如INFγ與受體結(jié)合后發(fā)生二聚化后，可與胞漿內(nèi)非受體TPK——JAK激酶結(jié)合并發(fā)生磷酸化，進(jìn)而與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)相結(jié)合。STAT中的酪氨酸磷酸化，二聚體轉(zhuǎn)移入核，與DNA啟動(dòng)子的活化序列結(jié)合，誘導(dǎo)

10、靶基因的表達(dá)，促進(jìn)多種蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞抵御病毒感染的能力。,,,,,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,,,,,,,,Smad6,7,,,,,,,,,細(xì)胞膜,胞漿,核膜,Ⅱ,Ⅰ,Ⅱ,Ⅰ,GS,,,,,,,（TGF-β）2,,,,,,（—）,4、絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體,特點(diǎn)：胞內(nèi)都有絲/蘇氨

11、酸蛋白激酶（PSTK)區(qū),5、腫瘤壞死因子（TNF）受體家族,6、離子通道型受體,(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway),（二）核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,類固醇激素受體家族甲狀腺素受體家族,（二）核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway,類固醇激素受體位于胞漿，未與配體結(jié)合

12、前與熱休克蛋白（HSP）結(jié)合，處于非活化狀態(tài)。配體與受體的結(jié)合使HSP與受體解離，暴露DNA結(jié)合區(qū)。激活的受體二聚化并轉(zhuǎn)移入核，與DNA上的激素反應(yīng)元件（HRE）相結(jié)合或與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，增強(qiáng)或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄；,可逆性的磷酸化調(diào)節(jié)——快速調(diào)節(jié)靶蛋白的基因表達(dá)——較為緩慢信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)概念 “交叉對(duì)話”,二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)靶蛋白活性的主要方式,第二節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機(jī)制,一、細(xì)胞外信號(hào)發(fā)放異常,（一）

13、體內(nèi)神經(jīng)和體液因子分泌異常增多或減少,（二）病理性或損傷性刺激1、病原體及其產(chǎn)物的刺激2、導(dǎo)致細(xì)胞損傷的理化刺激,,生物學(xué)因素1.通過(guò)Toll樣受體介導(dǎo)在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用TLR (Toll-like Receptor) 果蠅中與胚胎發(fā)育有關(guān)的編碼蛋白 TLR4（1998），哺乳動(dòng)物與宿主免疫有關(guān)的同源蛋白跨膜受體 胞外部分：富含亮氨酸重復(fù)序列

14、 胞內(nèi)部分：與IL-1受體相似激活（1） 轉(zhuǎn)錄因子NF-KB （2）MAPK家族成員：JNK和p38,,,二、受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常,（一）受體異常,受體病(receptor disease): 因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。,1.受體數(shù)量的調(diào)節(jié) 向上調(diào)節(jié) (down regulation ): 受體數(shù)量增加 受體增

15、敏(hypersensitivity): 在缺乏配體時(shí)自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w反應(yīng)性增強(qiáng) 向下調(diào)節(jié)(up regulation ): 受體數(shù)量減少 受體減敏(desensitization ) : 細(xì)胞對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱2.親和力的調(diào)節(jié) 磷酸化 受體的寡聚化 受體的變構(gòu),,受體異常與疾病,,(Genetic disorders of receptor),1. 遺傳性受體病,（一）受體異常,家族性腎性尿崩癥,

16、因遺傳性ADH 受體(V2型)及受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起。,性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無(wú)降低,遺傳性受體缺陷,ADH 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),Gs,ADH,編碼V2受體的基因突變,,多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無(wú)降低,遺傳性受體缺陷,當(dāng)ADH與受體結(jié)合后，經(jīng)激活Gs增加AC活性，在PKA的催化下，使微絲微管磷酸化，促進(jìn)位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白向集合管上皮細(xì)胞管腔側(cè)膜移動(dòng)并插入膜內(nèi)，集合管上皮細(xì)胞膜對(duì)水的通透性

17、增加，管腔內(nèi)水進(jìn)入細(xì)胞，并按滲透梯度轉(zhuǎn)移到腎間質(zhì)，使腎小管腔內(nèi)尿液濃縮.,雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征,原因和機(jī)制：AR減少和失活性突變,AIS可分為：,◇男性假兩性畸形◇特發(fā)性無(wú)精癥和少精癥◇延髓脊髓性肌萎縮,遺傳性受體缺陷,家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolaemia, FH),因編碼LDL受體的基因突變，使細(xì)胞表面LDL受體減少或缺失，引起脂質(zhì)代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化。,(1) LDL受體

18、的代謝,(2)表現(xiàn)常染色體顯性遺傳 LDL受體減少血漿LDL水平升高早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化,遺傳性受體缺陷,,(3) LDL受體突變的類型及分子機(jī)制(classes of functional LDL-receptor defects),LDL,,Mutation Synthesis Transport Binding Clustering Recycling class,I XII

19、 XIII XIV XV X,Endosome,,,,II,III,IV,V

20、,Classification of LDL receptor mutation,I,,,,,,受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)度激活與疾病,某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過(guò)度表達(dá)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體,分泌生長(zhǎng)激素（GH）過(guò)多的垂體腺瘤中，有30—40%是由于編碼Gsα的基因突變所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAM

21、P含量增多，垂體細(xì)胞生長(zhǎng)和分泌功能活躍。,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過(guò)度激活,,如肢端肥大癥和巨人癥,2. 自體免疫性受體病,(Autoimmune receptor disease),因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。,(1)自身免疫性甲狀腺病因抗TSH (thyroid-stimulating hormone，促甲狀腺激素)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。,刺激型抗體：可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能

22、亢進(jìn)。 如Graves病阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。 如橋本病,自身免疫性甲狀腺病,刺激性抗體,,刺激性抗體模擬TSH 的作用促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長(zhǎng)女性>男性甲亢、甲狀腺?gòu)浡阅[大、突眼,橋本病 (Hashimoto’s thyroditis),阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TS

23、H的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫,黏液性水腫(myxedema),(2)重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis),因存在抗n-Ach受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。,受累橫紋肌稍行活動(dòng)后即疲乏無(wú)力，休息后恢復(fù)。,機(jī)制 (mechanism),肌纖維收縮,受累橫紋肌稍行活動(dòng)后即疲乏無(wú)力，休息后恢復(fù)。,3. 繼發(fā)性受體異常激素長(zhǎng)時(shí)間作用或長(zhǎng)時(shí)間使用某種藥物，使相應(yīng)受體下調(diào)，對(duì)激素及藥物的敏感性降低。,（二

24、）受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路成分異常,霍亂 (Cholera),霍亂毒素選擇性催化Gsα亞基的精氨酸201核糖化，此時(shí)Gsα仍可與GTP結(jié)合，但GTP酶活性喪失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gsα處于不可逆性激活狀態(tài)，不斷刺激AC生成cAMP。,(Disorders of multiple signal molecules during diseases),第三節(jié)多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病,I型糖尿病--胰島素依賴型由于胰島

25、B細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)不足。,II型糖尿病—非胰島素依賴型由于胰島素受體和受體后異常造成靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)性降低。,糖尿病是由于胰島素缺乏以及胰島素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂的綜合征。,一、胰島素抵抗性糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病),胰島素作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction of insulin),胰島素→受體TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2參與下→與Grb2和PI3K 結(jié)合→啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),胰

26、島素受體底物（IRS-1/2),效應(yīng)：a.促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4轉(zhuǎn)位到膜上，促進(jìn)周圍組織對(duì)糖原的攝?。籦.激活糖原合酶;c.使基因表達(dá)增強(qiáng)，蛋白合成增加，促細(xì)胞增殖.,機(jī)制,(1)胰島素受體異常 受體數(shù)量減少 （肥胖患者） 受體與胰島素的親和力降低 受體TPK活性降低(2)受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 IRS-1/2下調(diào) 編碼PI3K的基因突變,1.促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng)⑴ 生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增多 多種腫瘤組織能

27、分泌生長(zhǎng)因子⑵受體的改變①某些生長(zhǎng)因子受體表達(dá)異常增多 如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼EGFR的原癌基因c-erb-B的擴(kuò)增及EGFR的過(guò)度表達(dá)②突變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實(shí)有RTK的組成型激活,二、腫瘤,⑶細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變 如小G蛋白R(shí)as的基因突變 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過(guò)度激活

28、 導(dǎo)致細(xì)胞的過(guò)度增殖與腫瘤的發(fā)生。2.抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)弱,生長(zhǎng)抑制因子受體減少、喪失受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常,,,,細(xì)胞的生長(zhǎng)負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失,,,,,,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,,,,,,,,Smad6,7,,,,,,,,,細(xì)胞膜,胞漿,核膜,Ⅱ,Ⅰ,Ⅱ,Ⅰ,GS,

29、,,,,,,BetalycnEndoglin,（TGF-β）2,TGF-β途徑,,,,,,（—）,高血壓左心肌肥厚,促增殖信號(hào)增多： 牽張刺激 激素信號(hào)：去甲腎上腺素（NE）、血管緊張素11（AngII）、 內(nèi)皮素-1 （ET-1） 局部體液因子：TGF，F(xiàn)GF參與的信號(hào)途徑： 細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+等陽(yáng)離子濃度增高 PKC激活 激活MAPK家族的