第5章 物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)與整合

1、第十五章,物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)與整合 REGULATION AND INTEGRATION OF METABOLISM,代謝的穩(wěn)態(tài)和整體性 Homeostasis and Integration of Metabolism,,第一節(jié),一、代謝調(diào)節(jié)維持穩(wěn)態(tài),生物體對(duì)抗外環(huán)境變化，維持內(nèi)環(huán)境恒定，即穩(wěn)態(tài)（homeostasis）。從生物化學(xué)角度認(rèn)識(shí)穩(wěn)態(tài)，就是生物體通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)制，補(bǔ)償外環(huán)境變化而維持的代謝動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)——代謝穩(wěn)態(tài)（metabol

2、ic homeostasis）。,（一）各種代謝途徑的共同特性是代謝 整合的基礎(chǔ),二、各種物質(zhì)代謝途徑整合為統(tǒng)一的整體,1．各種物質(zhì)代謝途徑“匯聚”共同的代謝池,2．ATP是能量“流通”的共同形式,3．分解代謝途徑產(chǎn)生的NADPH為合成代謝提供還原當(dāng)量,4．分解/合成代謝途徑具有共同的中間代謝物,5．線粒體是代謝途徑和代謝調(diào)節(jié)信號(hào)的整合點(diǎn),（二）各種代謝途徑相互聯(lián)系形成統(tǒng)一 的整體,1．各種物質(zhì)代謝途徑在能量代謝

3、方面相互補(bǔ)充、相互制約,乙酰輔酶A是三大營(yíng)養(yǎng)物共同的中間代謝物，三羧酸循環(huán)是糖、脂、蛋白質(zhì)最后分解的共同代謝途徑，釋出的能量均以ATP形式儲(chǔ)存。 從能量供應(yīng)的角度看，三大營(yíng)養(yǎng)素可以互相代替，并互相制約。一般情況下，供能以糖、脂為主，并盡量節(jié)約蛋白質(zhì)的消耗。,任一供能物質(zhì)的代謝占優(yōu)勢(shì)，常能抑制和節(jié)約其他物質(zhì)的降解。,例如：,饑餓時(shí),肝糖原分解 ?，肌糖原分解?,肝糖異生?，蛋白質(zhì)分解 ?,以脂酸、酮體分解供能為主,蛋白質(zhì)分解明顯降低,

4、1 ~ 2 天,,3 ~ 4 周,,,體內(nèi)糖、脂、蛋白質(zhì)和核酸等的代謝不是彼此獨(dú)立，而是相互關(guān)聯(lián)的。它們通過(guò)共同的中間代謝物，即兩種代謝途徑匯合時(shí)的中間產(chǎn)物，經(jīng)三羧酸循環(huán)和生物氧化等聯(lián)成整體。三者之間可以互相轉(zhuǎn)變，當(dāng)一種物質(zhì)代謝障礙時(shí)可引起其他物質(zhì)代謝的紊亂。,2．各類物質(zhì)代謝通過(guò)共同中間產(chǎn)物相互聯(lián)系、相互轉(zhuǎn)化,（1）糖在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橹岵荒苻D(zhuǎn)變?yōu)樘?當(dāng)攝入的糖量超過(guò)體內(nèi)能量消耗時(shí)，糖可以轉(zhuǎn)變?yōu)橹尽?脂肪絕大部分不能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變

5、為糖。,饑餓、糖供應(yīng)不足或糖代謝障礙時(shí):,脂肪分解代謝的強(qiáng)度及順利進(jìn)行，還有賴于糖代謝的正常進(jìn)行。,例如：,丙氨酸,丙酮酸,,脫氨基,,糖異生,葡萄糖,（2）絕大多數(shù)氨基酸的碳鏈骨架在體內(nèi)可與糖相互轉(zhuǎn)變,20種氨基酸除亮氨酸及賴氨酸外均可轉(zhuǎn)變?yōu)樘恰?糖,,丙酮酸,,草酰乙酸,乙酰CoA,,,檸檬酸,,α-酮戊二酸,,糖代謝中間代謝物僅能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成12種非必需氨基酸。,例如：,（3）蛋白質(zhì)/氨基酸可轉(zhuǎn)變?yōu)橹径惒荒苻D(zhuǎn)變?yōu)榘被?蛋白

6、質(zhì),蛋白質(zhì)可轉(zhuǎn)變?yōu)橹尽?氨基酸也可作為合成磷脂的原料 。,脂肪的甘油部分可轉(zhuǎn)變?yōu)榉潜匦璋被帷?,（4）氨基酸是合成核酸的重要原料,合成核苷酸所需的磷酸核糖由磷酸戊糖途徑提供。,,琥珀酰CoA,延胡索酸,草酰乙酸,α-酮戊二酸,檸檬酸,乙酰CoA,丙酮酸,PEP,磷酸丙糖,葡萄糖或糖原,糖,,α-磷酸甘油,脂肪酸,脂肪,甘油三酯,乙酰乙酰CoA,,,,,,,,,,酮體,,,,,CO2,,,CO2,,,,,,,氨基酸、糖及脂肪代謝的聯(lián)系

7、,T A C,,,,,目 錄,肝在代謝調(diào)節(jié)與整合中的作用,Roles of the Liver in Metabolic Regulation and Integration,第二節(jié),,一、肝是物質(zhì)代謝的核心器官,（一）肝的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成決定其在代謝中的核心作用（二）肝在物質(zhì)代謝中承擔(dān)加工、輸送、分配的角色,肝是維持血糖正常水平的重要器官,糖異生 肝糖原的合成與分解糖酵解途徑 磷酸戊糖途徑,肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝

8、途徑？,作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng),二、肝是糖代謝轉(zhuǎn)換和糖異生的主要器官,不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？,飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)以糖異生為主※脂肪動(dòng)員↑→酮體合成↑ →節(jié)省葡萄糖,（一）肝是內(nèi)源性甘油三酯合成的主要場(chǎng)所（二）饑餓時(shí)肝合成酮體供應(yīng)肝外組織/器官（三）血漿膽固醇及磷脂主要來(lái)源于肝,三、肝是內(nèi)源

9、性脂類和酮體合成的場(chǎng)所,作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。,肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo CⅡ)、脂蛋白的降解 (LDL)。,肝在脂類代謝各過(guò)程中的作用,肝細(xì)胞合成并分泌膽汁酸，幫助脂類物質(zhì)的消化與吸收。肝細(xì)胞是體內(nèi)代謝脂酸的主要器官，也是脂酸β-氧化的重要場(chǎng)所。肝在調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇平衡上起著

10、中心作用。肝處于脂蛋白的中心地位。肝磷脂（尤其是卵磷脂）的合成非常活躍。,四、肝有合成尿素及調(diào)整氨基酸代謝池的特殊功能,在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用：合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用：氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。,肝外組織/器官的代謝特點(diǎn)及聯(lián)系Characteristic and Interconnection of

11、 Metabolism in Extrahepatic Tissue/Organ,第三節(jié),,（一）餐后脂肪組織加強(qiáng)脂肪合成（二）饑餓時(shí)脂肪組織加強(qiáng)脂解/釋放能儲(chǔ),,一、脂肪組織是機(jī)體最重要的“能儲(chǔ)”,,二、腦氧化葡萄糖和酮體供能并具有特殊的氨基酸穩(wěn)態(tài)機(jī)制,（一）腦是機(jī)體耗氧最多的器官，耗O2量占全身耗O2的20%?25%。（二）葡萄糖和酮體是腦的主要能源。每天耗用葡萄糖約100g。由于腦組織無(wú)糖原儲(chǔ)存，其耗用的葡萄糖主要由血糖供應(yīng)

12、。血糖供應(yīng)不足時(shí)，主要利用由肝生成的酮體作為能源。 （三）腦具有特異的氨基酸/氨代謝穩(wěn)態(tài)機(jī)制,,三、心肌以有氧氧化分解脂肪酸、酮體和乳酸供能為主,（一）心肌細(xì)胞以有氧氧化供能為主,（二）有氧氧化分解脂肪酸、酮體和乳酸是心肌的主要供能方式,四、骨骼肌兼具有氧氧化和酵解供能機(jī)制,肌肉組織通常以氧化脂酸為主，在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)則以糖的無(wú)氧酵解產(chǎn)生乳酸為主。由于肌肉缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，因此肌糖原不能直接分解成葡萄糖提供血糖。,重要器官及組織氧

13、化供能的特點(diǎn),,,,,目 錄,物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)機(jī)制Regulatory Mechanism of Metabolism,第四節(jié),* 代謝調(diào)節(jié)分為三級(jí)水平調(diào)節(jié),代謝調(diào)節(jié)普遍存在于生物界，是生物進(jìn)化過(guò)程中逐步形成的反應(yīng)和適應(yīng)。進(jìn)化程度愈高的生物其代謝途徑越復(fù)雜，代謝調(diào)節(jié)方式亦愈復(fù)雜。,高等生物 —— 三級(jí)水平代謝調(diào)節(jié),細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié),細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)、激素水平代謝調(diào)節(jié)及整體水平代謝的調(diào)節(jié)統(tǒng)稱為三級(jí)水平代謝調(diào)節(jié)。在代謝調(diào)節(jié)的三級(jí)水平中，細(xì)

14、胞水平代謝調(diào)節(jié)是基礎(chǔ)，激素及神經(jīng)對(duì)代謝的調(diào)節(jié)都是通過(guò)細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。,,一、細(xì)胞水平的調(diào)節(jié)包括酶活性和 酶含量調(diào)節(jié),（一）細(xì)胞酶系在細(xì)胞和亞細(xì)胞區(qū)域分布有利于酶活性調(diào)節(jié),細(xì)胞是組成組織及器官的最基本功能單位。代謝途徑有關(guān)酶類常組成酶體系，分布于細(xì)胞的某一區(qū)域或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中。,主要代謝途徑（多酶體系）在細(xì)胞內(nèi)的分布,酶在不同組織細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)不同細(xì)胞器的區(qū)域化分布使各組織細(xì)胞和各亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)具有各自的代謝酶譜。同

15、工酶譜的差異也使各組織細(xì)胞具有各自的代謝特點(diǎn)，各種代謝途徑互不干擾而又便于彼此協(xié)調(diào)。多酶體系、多功能酶、以及同一代謝途徑中各種酶的區(qū)域化分布使一系列酶反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行，有利于提高反應(yīng)速率和調(diào)控。代謝物本身也會(huì)在細(xì)胞內(nèi)的不同亞細(xì)胞器或區(qū)間隔離分布，直接影響相關(guān)代謝的反應(yīng)速率；同時(shí)更便于酶對(duì)代謝途徑的調(diào)節(jié)。,,代謝途徑實(shí)質(zhì)上是一系列酶催化的化學(xué)反應(yīng)，其速度和方向不是由這條途徑中每一個(gè)酶而是其中一個(gè)或幾個(gè)具有調(diào)節(jié)作用的關(guān)鍵酶的活性所決定的。這

16、些調(diào)節(jié)代謝的酶稱為調(diào)節(jié)酶(regulatory enzymes)和/或關(guān)鍵酶(key enzymes)。調(diào)節(jié)某些關(guān)鍵酶或調(diào)節(jié)酶的活性是細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)的一種重要方式。,① 它催化的反應(yīng)速度最慢，因此稱為限速酶(limiting velocity enzymes)，它的活性決定整個(gè)代謝途徑的速度；② 這類酶催化單向反應(yīng)，或非平衡反應(yīng)，因此它的活性決定整個(gè)代謝途徑的方向；③ 這類酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應(yīng)劑的調(diào)節(jié)。,

17、調(diào)節(jié)酶或關(guān)鍵酶所催化的反應(yīng)具有下述特點(diǎn)：,快速代謝,遲緩代謝,在數(shù)秒、數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生；通過(guò)改變酶的分子結(jié)構(gòu)，從而改變其活性；分為別構(gòu)調(diào)節(jié)及化學(xué)修飾調(diào)節(jié)兩種。,代謝調(diào)節(jié)主要是通過(guò)對(duì)關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。,一般需數(shù)小時(shí)或數(shù)天才能實(shí)現(xiàn)； 通過(guò)對(duì)酶蛋白分子的合成或降解以改變細(xì)胞內(nèi)酶的含量調(diào)節(jié)。,（二）改變酶的分子結(jié)構(gòu)（構(gòu)象）可調(diào)節(jié)酶的活性,別構(gòu)酶（allosteric enzyme）別構(gòu)調(diào)節(jié)（allosteric regulation）

18、別構(gòu)效應(yīng)劑（allosteric effector）,1、酶的結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)有變構(gòu)調(diào)節(jié)和共價(jià)修飾兩種 方式,小分子化合物與酶分子活性中心以外的某一部位特異結(jié)合，引起酶蛋白分子構(gòu)象變化，從而改變酶的活性，這種調(diào)節(jié)稱為酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)。,酶的別構(gòu)調(diào)節(jié),被調(diào)節(jié)的酶稱為別構(gòu)酶。使酶發(fā)生變構(gòu)效應(yīng)的物質(zhì)，稱為別構(gòu)效應(yīng)劑。,別構(gòu)效應(yīng)劑可以是酶的底物，也可是酶體系的終產(chǎn)物，或其他小分子代謝物。它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)濃度的改變能靈敏地反映代謝途徑的強(qiáng)度和能量

19、供求情況，并使關(guān)鍵酶構(gòu)象改變影響酶活性，從而調(diào)節(jié)代謝的強(qiáng)度、方向以及細(xì)胞能量的供需平衡。,別構(gòu)效應(yīng)劑 + 酶的調(diào)節(jié)亞基,2．別構(gòu)調(diào)節(jié)通過(guò)效應(yīng)劑-酶的別構(gòu)相互作用調(diào)節(jié)酶活性,（1）效應(yīng)劑與別構(gòu)酶結(jié)合產(chǎn)生別構(gòu)激活/抑制效應(yīng) 很多小分子化合物作為別構(gòu)效應(yīng)劑（allosteric effecter），可通過(guò)別構(gòu)相互作用（allsteric interaction）結(jié)合別構(gòu)酶的調(diào)節(jié)位點(diǎn)/調(diào)節(jié)亞基，引起酶分子構(gòu)象變化，從而改變酶活性——

20、別構(gòu)激活或抑制。,（2）別構(gòu)效應(yīng)是通過(guò)誘導(dǎo)別構(gòu)酶的分子構(gòu)象變化實(shí)現(xiàn)的 別構(gòu)效應(yīng)劑可以是酶的底物、反應(yīng)產(chǎn)物或其他 小分子化合物。,（3）別構(gòu)調(diào)節(jié)協(xié)調(diào)代謝途徑并合理分配資源,,3．共價(jià)修飾通過(guò)酶促化學(xué)反應(yīng)調(diào)節(jié)酶活性,酶蛋白肽鏈上某些殘基在酶的催化下發(fā)生可逆的共價(jià)修飾(covalent modification)，從而引起酶活性改變，這種調(diào)節(jié)稱為酶的化學(xué)修飾（chemical modification）調(diào)節(jié) 。,（

21、1）酶促化學(xué)修飾有多種形式,磷酸化 ——脫磷酸,乙?；?——脫乙酰,甲基化 ——去甲基,腺苷化 ——脫腺苷,SH 與 - S - S - 互變,酶的化學(xué)修飾主要有：,有很多調(diào)節(jié)酶通過(guò)磷酸化和/或脫磷酸化調(diào)節(jié)相關(guān)代謝途徑。,（2）相反的酶促化學(xué)修飾協(xié)調(diào)酶活性的 “開(kāi)”與“關(guān)”： 催化蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸的羥基發(fā)生磷酸化修飾的蛋白激酶稱為絲/蘇氨酸蛋白激酶；催化酪氨酸的羥基磷酸化修飾的蛋白激酶稱為酪氨酸蛋

22、白激酶。,酶的磷酸化與脫磷酸反應(yīng)是不可逆的，分別由蛋白激酶（protein kinase）及磷蛋白磷酸酶(protein phosphatase) 催化完成。,酶的磷酸化與脫磷酸,①與別構(gòu)調(diào)節(jié)相似，反應(yīng)迅速，見(jiàn)效快；因此，共價(jià)修飾、別構(gòu)調(diào)節(jié)同屬于酶的快調(diào)節(jié)。②因?yàn)楣矁r(jià)修飾是由酶催化的；一個(gè)酶分子可催化多個(gè)底物分子發(fā)生反應(yīng)，故特異性強(qiáng)，并有放大效應(yīng)。③與改變酶含量調(diào)節(jié)酶活性方式比較，共價(jià)修飾調(diào)節(jié)耗能少而經(jīng)濟(jì)。,酶促化學(xué)修飾調(diào)節(jié)有幾個(gè)特

23、點(diǎn),（3）共價(jià)修飾與別構(gòu)調(diào)節(jié)、激素調(diào)節(jié)整合為特異信號(hào)通路,④催化共價(jià)修飾的酶常被別構(gòu)調(diào)節(jié)、共價(jià)修飾所調(diào)節(jié)，所以共價(jià)修飾經(jīng)常偶聯(lián)別構(gòu)調(diào)節(jié)、激素調(diào)節(jié)，形成由信號(hào)分子（激素等）、轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和效應(yīng)分子（調(diào)節(jié)酶）組成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使細(xì)胞內(nèi)酶活性調(diào)解更精細(xì)、更協(xié)調(diào)。,（三）調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶的含量可調(diào)節(jié)酶的活性,除調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶的結(jié)構(gòu)，生物體還可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶的合成或降解速率，改變酶的含量，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶的活性，從而調(diào)節(jié)代謝。酶的合成、降解所需時(shí)間較長(zhǎng)（數(shù)小時(shí)

24、或更長(zhǎng)），消耗ATP較多，所以酶量調(diào)節(jié)屬遲緩調(diào)節(jié)。,1．誘導(dǎo)或阻遏酶蛋白基因表達(dá)可改變酶含量,加速酶合成的化合物稱為誘導(dǎo)劑(inducer)減少酶合成的化合物稱為阻遏劑(repressor),酶的底物、產(chǎn)物、激素或藥物均可影響酶的合成。,誘導(dǎo)劑或阻遏劑是在酶蛋白生物合成的轉(zhuǎn)錄或翻譯過(guò)程中發(fā)揮作用，但影響轉(zhuǎn)錄較常見(jiàn)。,常見(jiàn)的誘導(dǎo)或阻遏方式：,底物對(duì)酶合成的誘導(dǎo)和阻遏作用普遍存在于生物界；代謝反應(yīng)的產(chǎn)物不僅可別構(gòu)抑制或反饋抑制關(guān)鍵酶或催

25、化起始反應(yīng)酶的活性，而且還可阻遏這些酶的基因表達(dá)； 激素對(duì)酶表達(dá)的誘導(dǎo)很常見(jiàn)； 很多藥物和毒物對(duì)酶表達(dá)的影響。,2．控制酶蛋白降解也可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶的含量,細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的降解有兩條主要途徑,存在于溶酶體（lysosome）的ATP-非依賴途徑；存在于蛋白酶體（proteosome）的依賴ATP的泛素途徑,凡能改變或影響這兩種蛋白質(zhì)降解機(jī)制的因素，都可間接影響酶蛋白的降解速度，進(jìn)而影響代謝途徑。,二、激素通過(guò)特異受體和信號(hào)通路調(diào)節(jié)代謝

26、,通過(guò)激素來(lái)調(diào)控物質(zhì)代謝是高等動(dòng)物體內(nèi)代謝調(diào)節(jié)的重要方式。不同激素作用于不同組織產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)，表現(xiàn)較高的組織特異性和效應(yīng)特異性。這是激素作用的一個(gè)重要特點(diǎn)。激素之所以能對(duì)特定的組織或細(xì)胞（即靶組織或靶細(xì)胞）發(fā)揮作用，是由于該組織或細(xì)胞存在有能特異識(shí)別和結(jié)合相應(yīng)激素的受體（receptor）。,膜受體激素胞內(nèi)受體激素,按激素受體在細(xì)胞的部位不同，可將激素分為兩大類:,（一）激素通過(guò)靶細(xì)胞的特異受體發(fā)揮作用,膜受體激素胞內(nèi)受體

27、激素,按激素受體在細(xì)胞的部位不同，可將激素分為兩大類:,（二）通過(guò)激素信號(hào)途徑調(diào)節(jié)代謝受多因素影響,激素信號(hào)途徑由激素、受體，以及各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、效應(yīng)分子組成。影響信號(hào)途徑任一環(huán)節(jié)均可改變相關(guān)生物化學(xué)反應(yīng)，調(diào)節(jié)代謝。除信號(hào)途徑本身，激素調(diào)節(jié)還受激素的合成和釋放、受體的內(nèi)吞作用、轉(zhuǎn)導(dǎo)/效應(yīng)分子表達(dá)水平等因素影響。,（三）胰島素通過(guò)RAS-非依賴途徑促進(jìn) 糖原合成 胰

28、島素可啟動(dòng)多種信號(hào)途徑，產(chǎn)生即刻或長(zhǎng)期效應(yīng)。胰島素的長(zhǎng)期效應(yīng)通過(guò)Ras-依賴的信號(hào)途徑促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，作用類似胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）。即刻效應(yīng)通過(guò)Ras-非依賴的信號(hào)途徑，促進(jìn)骨骼肌、脂肪組織攝取葡萄糖，調(diào)節(jié)糖代謝相關(guān)的酶活性,（四）很多激素的功能由cAMP介導(dǎo)并受鈣 信號(hào)調(diào)節(jié),激素信號(hào)途徑由cAMP介導(dǎo)并受Ca2+信號(hào)調(diào)節(jié)。其中的典型例子是腎上腺素調(diào)節(jié)骨骼肌糖原分解。,三、整體調(diào)節(jié)就是在神經(jīng)主導(dǎo)下激素調(diào)節(jié)器官代謝的整合,

29、在神經(jīng)系統(tǒng)主導(dǎo)下，調(diào)節(jié)激素釋放，并通過(guò)激素整合不同組織/器官的細(xì)胞內(nèi)代謝途徑，實(shí)現(xiàn)整體調(diào)節(jié)，以適應(yīng)餐后、饑餓、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、應(yīng)激等狀態(tài)變化，維持代謝穩(wěn)態(tài)。,（一）激素協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)不同膳食成分在體內(nèi)的流通方式,膳食成分不同，進(jìn)食后營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)“流通”不同。 進(jìn)食混合膳食后，體內(nèi)胰島素水平中度升高。在胰島素作用下，由小腸吸收的部分葡萄糖在肝合成糖原、生成丙酮酸，其余大部分輸送到腦、骨骼肌、脂肪等肝外組織。吸收的氨基酸部分經(jīng)肝輸送到肝外組織，部

30、分在肝內(nèi)轉(zhuǎn)換為丙酮酸、乙酰輔酶A，合成甘油三酯，以VLDL形式輸送至脂肪、骨骼肌等組織。吸收的甘油三酯（乳糜微滴）部分經(jīng)肝轉(zhuǎn)換內(nèi)源性甘油三酯，大部分輸送到脂肪組織、骨骼肌等轉(zhuǎn)換/儲(chǔ)存或利用。,（二）進(jìn)食12 ~24小時(shí)肝糖原分解伴有適度脂 肪動(dòng)員和糖異生,進(jìn)食混合膳食12小時(shí)后，體內(nèi)胰島素水平降低，胰高血糖素升高。在胰高血糖素作用下，餐后6 ~ 8小時(shí)肝糖原即開(kāi)始分解補(bǔ)充血糖，主要供給腦，兼顧其他組織需要。,1．短期饑餓糖

31、利用減少而脂動(dòng)員加強(qiáng),（三）饑餓時(shí)大多數(shù)組織轉(zhuǎn)換糖氧化為脂肪氧化供能,（1）各種組織對(duì)葡萄糖的利用普遍降低,（2）糖異生作用增強(qiáng),速度：肝臟糖異生速度約為150克葡萄糖/天。原料：30%來(lái)自乳酸，10%來(lái)自甘油，其余40%來(lái)自氨基酸。場(chǎng)所：肝臟是饑餓初期糖異生的主要場(chǎng)所，約占80%，小部份（約20%）則在腎皮質(zhì)中進(jìn)行。,（3）脂肪動(dòng)員加強(qiáng)且酮體生成增多,血漿甘油和游離脂酸含量升高，脂肪組織動(dòng)員出的脂酸約25%在肝臟生成酮體。脂酸

32、和酮體成為心肌、骨骼肌和腎皮質(zhì)的重要燃料，一部分酮體可被大腦利用。,（4）肌肉蛋白質(zhì)分解加強(qiáng),蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)出現(xiàn)略遲。蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)時(shí)，釋放入血的氨基酸量增加。肌肉蛋白質(zhì)分解的氨基酸大部分轉(zhuǎn)變?yōu)楸彼岷凸劝滨０丰尫湃胙h(huán)。,2．饑餓一周后儲(chǔ)存的脂肪/蛋白質(zhì)耗竭,脂肪動(dòng)員進(jìn)一步加強(qiáng)，肝臟生成大量酮體，腦組織利用酮體增加，超過(guò)葡萄糖，占總耗氧量的60%。肌肉以脂酸為主要能源，以保證酮體優(yōu)先供應(yīng)腦組織；肌肉蛋白質(zhì)分解減少，肌肉釋出氨基

33、酸減少，負(fù)氮平衡有所改善。乳酸和丙酮酸成為肝糖異生的主要來(lái)源。腎臟糖異生作用明顯增強(qiáng)。,（四）應(yīng)激時(shí)血糖、脂和蛋白質(zhì)分解加強(qiáng),應(yīng)激(stress)指人體受到一些異乎尋常的刺激，如創(chuàng)傷、劇痛、凍傷、缺氧、中毒、感染及劇烈情緒波動(dòng)等所作出一系列反應(yīng)的“ 緊張狀態(tài) ”。應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，交感神經(jīng)興奮，腎上腺髓質(zhì)及皮質(zhì)激素分泌增多，血漿胰高血糖素及生長(zhǎng)激素水平增加，而胰島素分泌減少。,1．血糖升高,腎上腺素及胰高血糖素分泌增加均可激活磷酸化酶促進(jìn)

34、肝糖原分解；腎上腺皮質(zhì)激素及胰高血糖素使糖異生加強(qiáng)，不斷補(bǔ)充血糖；腎上腺皮質(zhì)激素及生長(zhǎng)素使周?chē)M織對(duì)糖的利用降低。,2．脂肪動(dòng)員增強(qiáng),血漿游離脂酸升高，成為心肌，骨骼肌及腎臟等組織主要能量來(lái)源。,3．蛋白質(zhì)分解增強(qiáng),肌肉釋出丙氨酸等氨基酸增加，同時(shí)尿素生成及尿氮排出增加，呈負(fù)氮平衡 。,應(yīng)激時(shí)機(jī)體的代謝改變,肥胖是一種由食欲和能量調(diào)節(jié)紊亂引起的疾病，與遺傳、環(huán)境、膳食結(jié)構(gòu)及體力活動(dòng)等多種因素有關(guān)，其發(fā)病過(guò)程復(fù)雜，與糖尿病、高血壓、心

35、腦血管疾病密切相關(guān)，危害嚴(yán)重。,（五）肥胖是由多因素引起的物質(zhì)和能量代謝調(diào)節(jié)紊亂,1．肥胖是代謝綜合征的重要指征,攝取熱量過(guò)剩會(huì)引起肥胖。通常采用體重指數(shù)（body mass index，BMI）作為測(cè)量參數(shù)，BMI=kg（體重）/m2（身高米平方）。BMI在18.5 ~ 24.9為正常，25.0 ~ 29.9為超重（overweight），≥30.0為肥胖（obesity）。,2．超重/肥胖源于能量攝取與消耗的失衡,（1）瘦素抑制食欲

36、和儲(chǔ)脂： 抑制食欲和進(jìn)食的激素有膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、α-促黑（素細(xì)胞）激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）、胰島素和瘦素（leptin）等。,瘦素（leptin）,合成：脂肪細(xì)胞靶組織：下丘腦弓狀核作用方式：與瘦蛋白受體(leptin receptor)結(jié)合而激活PKA途徑調(diào)控多種物質(zhì)代謝。合成調(diào)節(jié)：脂肪組織體積增加時(shí)合成

37、增加，儲(chǔ)脂減少， 合成降低。,生物學(xué)效應(yīng)：,抑制食欲；抑制脂肪的合成，刺激脂酸的β-氧化，增加能量消耗，以減少儲(chǔ)脂，使體重下降；瘦蛋白還能增加線粒體解偶聯(lián)蛋白(UCP)表達(dá)，使氧化磷酸化解偶聯(lián)而增加熱能的釋放，最終使體重下降；降低T3的生成，降低基礎(chǔ)代謝；降低性激素的生成減少性器官生長(zhǎng)發(fā)育及生殖；增加糖皮質(zhì)激素的生成，減少脂肪的動(dòng)員。,—— 有利于動(dòng)物在嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)的體重的保持及維持存活。,（2）生長(zhǎng)激素釋放肽刺激食欲和肥胖

38、： 促進(jìn)食欲和進(jìn)食的激素有神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）、生長(zhǎng)激素釋放肽（ghrelin）等 。,（3）脂聯(lián)素促進(jìn)肌脂肪酸氧化/抑制肝脂肪酸合成： 脂聯(lián)素（adiponectin）由脂肪細(xì)胞合成，是224個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，可促進(jìn)骨骼肌對(duì)脂肪酸的攝取和氧化，抑制肝內(nèi)脂肪酸合成和糖異生，促進(jìn)肝、骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和酵解。,（4）胰島素抵抗導(dǎo)致肥胖： 肥胖與遺