納米生物與仿生材料第四章

1、,,藥物輸送機理納米藥物控釋緩釋藥物載體靶向藥物載體智能藥物載體,納米藥物載體,,納米藥物釋控? 藥物的控制釋放– 藥物的控制釋放是指藉由適當?shù)乃幬飩鬏敺绞?，將藥物適時、適量地應用到給定目標，并且在傳輸過程中避免藥物的分解及不必要的預期外效應。– 通常，從藥物的形式以及效能發(fā)揮特點等出發(fā)，人們將藥物劑型基本分為四代：,????,第一代為膏丹丸散；第二代為片劑和注射劑及膠囊

2、與氣霧劑等；第三代則為緩釋和控釋劑型；第四代藥物新劑型是靶向給藥系統(tǒng)。,,人體組織,?人體的基本構造和機能,細胞：60~100×,組織：上皮組織，神經組織 ……上皮細胞和內皮細胞,epithelial cell：單層上皮細胞 肺泡,多層上皮細胞,扁平上皮細胞 立方上皮細胞圓柱上皮細胞,單層扁平，肺泡，皮膚，口腔，食道，直腸下部多層扁平，胃腸 圓柱上皮細胞endothelium cell,endothel

3、ial cell 血管，淋巴管內表面細胞是單層扁平上皮 物質 藥物輸送,,人體組織? 器官（臟器）和器官系統(tǒng),?,循環(huán)系統(tǒng) 消化系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng) 排泄系統(tǒng),? 體液和循環(huán)系統(tǒng)：血液循環(huán)和淋巴循環(huán),,人體組織? 淋巴循環(huán)循環(huán)速度是血液循環(huán)的1/200~1/500感染，癌癥轉移，免疫疾病藥物的生物膜透過1 膜構造(脂質雙層膜)?主要由

4、雙層磷脂質構成，中間部分是不帶電荷的非極性區(qū),1)2),對於極性的水分子及離子的通透性甚低水溶性物質及帶電荷的大分子，更不容易通透,,細胞膜,? 細胞為了適應吸收各項物質? 細胞膜上存在：,1) 水通道（aquaporin）,2) 各種離子通道蛋白（ion channel proterin）3) 載體蛋白（carrier protein）,? 運輸不同的物質,,藥物輸送機理,,藥物

5、輸送機理,? 主動輸送,載體輸送與濃度差相反，利用能量,1. primary active transport 能量直接利用輸送無機離子,鈉鉀幫浦（Na＋‐K＋pump）, 質子幫浦（H＋,pump）：,2.secondary active transport 由primary 形成的離子化學,勢之差做驅動力（能量間接被利用）。生物膜中最普遍的輸送方式

6、 glucose  amino acid …… 藥物,ATP驅動型幫浦（ATP drive pump）,e.g.  小腸中Na+依賴性的葡萄糖輸送系統(tǒng),,,主動輸送,,藥物輸送機理,? 被動輸送,利用濃度差的擴散,e.g.1.單純擴散（simple diffusion）,只要大小能直接通過親脂性脂雙層細胞膜的小分子、不帶電、非極性物

7、質，即可由濃度高往濃度低方向移動，直到系統(tǒng)呈現(xiàn)擴散平衡后，物質仍保持動態(tài)性雙向均衡擴散。,最基本的藥物透膜機構： 脂質膜孔路徑 →重要,水孔路徑,優(yōu)點：對于脂溶性高，分子小的物質輸送快,e.g.2.促進擴散（facilitated diffusion）,必須藉由膜上之通道蛋白或載體蛋白完成擴散作用，也是不耗能，但速度比簡單擴散更快, 驅動力為濃度互配，對于特定物質具有特異的膜輸送載體（carrier） 膜透過

8、速度較單純的擴散快,,被動輸送,,藥物輸送機理,? 對流輸送,由膜內外的滲透壓差驅動（溶劑牽引 solvent drag）,透過生物膜或細胞間隙,特點：透過效率受分子尺寸，孔徑大小滲透平衡,等影響,? 大分子的透過受抑制，在膜輸送中占比例不大e.g.  在腫瘤分子中，由于細胞間質物質的交換快，,作用較大,,藥物輸送機理,膜動輸送 （cytosis）,膜形成小泡,細胞外→細胞內(endocytos

9、is)細胞內→細胞外 (exocytosis),特點：依賴能量，對于微粒子型，高分子復合型藥物尤為重要,,胞吞作用及胞吐作用,1. 大分子物質或顆粒有,機物，不易利用上述方式，運輸出入細胞2. 細胞便利用胞吞作用,（endocytosis）及胞吐作用（exocytosis）所形成的囊泡運輸物質,,吞噬作用,1. 一些動物細胞接觸到固,體狀或顆粒有機物質,（如細菌）時，部分細胞膜及細胞質向外延伸，形成「偽

10、足」，把顆粒包圍（吞噬）起來，形成小囊泡，此一膜囊就從細胞膜分離，進入細胞中,2. 人體的白血球藉此方法,來消滅入侵的細菌,,胞飲作用,細胞接觸到外界的水溶性大分子物質時，細胞膜向內陷形成小囊泡，再與細胞膜分離，進入細胞中,,受體媒介的胞吞作用,1.外界物質進入細胞前，須與膜上的受體結合，然后細胞膜內陷形成小囊泡，再與細胞膜分離2.哺乳動物就藉此作用吸收輸送膽固醇、維生素,B12和激素等,,?

11、 受體媒介的胞吞作用與受體有關，對輸送物質比,較有選擇性,? 吞噬作用與胞飲作用則沒有選擇性,受體媒介的胞吞作用,,納米藥物控釋,緩釋、控釋制劑的概念,1．緩釋制劑(sustained-release preparations)：是指通過延緩藥物從制劑中釋放速率，降低藥物進入機體的速率從而延長藥物的作用時間達到更好的治療效果的一類制劑。其中藥物釋放主要是一級速度過程，對于注射型制劑，藥物的釋放可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月；口服劑型的

12、持續(xù)時間根據其在消化道的滯留時間，一般以小時計,2．控釋制劑（controlled‐release preparations)：藥物能夠在,預定時間內，以預定的速率釋放，使血藥濃度長時間維持在有效濃度范圍內的一類制劑。,廣義的控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。,狹義的控釋制劑則一般是指在預定時間內已零級或接近零級速度釋放藥物的制劑,,藥物釋放曲線,普通制劑血中藥物濃度

13、,緩釋：sustained‐release 控釋：controlled‐released,,藥物釋放,緩釋、控釋制劑的特點1.減少服藥次數(shù),對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥次數(shù)；,2. 保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象,有利于降低藥物的毒副作用；,3. 減少用藥的總劑量,,,,,藥物釋放發(fā)展概況,20世紀 50年代:傳統(tǒng)藥物制劑,50年代:緩釋型藥物制劑,70年代:控釋型藥物制劑,80年代以后:

14、靶向型及智能型藥物制劑,,理想的藥物控制釋放,??????,控制釋放功能:使血中藥物濃度維持在所需范圍藥物靶向功能:使藥物指輸送至治療目標部位用量少毒副作用小服用方便,易于被接受一般環(huán)境下具有一腚的化學,物理穩(wěn)定性,,釋藥原理與制劑形式,? 主要有溶出、擴散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。? 制劑形式:骨架型和貯庫型兩種,– 骨架型:藥物以分子、微晶、微粒的形式均勻分,散在載體材料中,–

15、 貯庫型:藥物被包裹在高分子聚合物膜內則,,,,釋藥原理? 溶出原理通過材料的緩慢的溶蝕（或溶解）特性來控制藥物的溶出速率，達到藥物緩釋與控釋的目的。在這類制劑中藥物的溶出是藥物釋放的限速步驟，制劑中的藥物溶出過程服從Noyes‐whitney方程，即,dCdt,? kDA(Cs ?Ct),公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常數(shù)；A： 表面積；Cs：藥物的飽和溶解度；Ct：藥物的濃度。

16、具體調整溶解速率方法：1.制成溶解度小的鹽或酯2.與高分子化合物生成難溶性鹽3.控制粒子大小,,釋藥原理? ①制成溶解度小的鹽或酯：,????,CS ↓→ dC/dt ↓②與高分子化合物生成難溶性鹽③ 控制粒子大小：r ↑→ D ↓→KD ↓→dC/dt ↓,,釋藥原理,? 擴散原理,–透膜

17、擴散——膜材料控制型–膜孔擴散——多孔膜控制型–骨架材料擴散——孔道控制,,,,,,擴散原理,L,ADK,dMdt,? C,?,? 原理：– 式中：dM/dt為釋放速度；– A為面積，,––––,D為擴散系數(shù)，K為藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)，L為包衣層厚度，ΔC為膜內外藥物的濃度差。,? 若A、L、D、K與C保持恒定，則釋放速度就是常數(shù)，系零級釋放過程。,,,,,?,零級釋放,?,擴

18、散原理? 以擴散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再從制劑中擴散出來進入體液，其釋藥受擴散速率的控制。藥物的釋放以擴散為主的結構有以下幾,種：1.水不溶性包衣膜2.含水性孔道的包衣膜3.骨架型的藥物擴散,Q=[D(2A‐Cs)Cst]1/2,K—藥物的分配系數(shù)dM ADK?Cdt LdM AD?Cdt

19、 L不呈零級釋放，符合Higuchi方程,Q為t時間內單位面積藥物的釋放量；D為藥物在均一骨架制劑中的擴散系數(shù)；A為單位體積骨架中藥物的含量；Cs為藥物在骨架制劑中的溶解度,,溶蝕與擴散、溶出結合原理,? 原理：方法：,– ①是通過化學鍵將藥物和聚合物直接結合：藥物通過水解或酶反應從聚合物中釋放出來。此類系統(tǒng)載藥量很高，而且釋藥速率較易控制。,– ② 采用膨脹型控釋骨架：這種類型系統(tǒng)，藥物溶于

20、聚合物中，聚合物為膨脹型的。首先水進入骨架，藥物溶解，從膨脹的骨架中擴散出來，其釋藥速度很大程度上取決于聚合物膨脹速率、藥物溶解度和骨架中可溶部分的大小。由于藥物釋放前，聚合物必須先膨脹，這種系統(tǒng)通?？蓽p小突釋效應。,,,,制劑形式,,,,,kA??CsL,?,dMdt,（水不溶性聚合物）,（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）,滲透壓原理? 在片面上用激光開一細孔。當與水接觸后，水即

21、通過半透膜進入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液，由于膜內外滲透壓的差別，藥物飽和溶液由細孔持續(xù)以恒速流出，直到片芯內的藥物溶解殆盡。激光開孔,,滲透壓原理,,滲透壓制劑形式,,滲透壓制劑形式,,滲透壓原理優(yōu)點,? 只要膜內藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，,即以零級速率釋放藥物。,? 胃腸液中的離子不會滲透入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無關，在胃中與腸中的釋藥速率相等。,? 此類系

22、統(tǒng)的優(yōu)點在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質無關，缺點是造價貴，另外對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。,,,,離子交換作用,? 樹脂+—藥物‐ + X‐→樹脂+—X‐+ 藥物‐? 樹脂‐—藥物+ + Y+→樹脂‐—Y++藥物+,? X‐和Y+為消化道中的離子，交換后，游離的藥物從,樹脂中擴散出來,,脂質體系藥物釋放原理,? 脂質體(liposome):脂類化合物懸浮在水

23、中形成的雙程,風必結構泡囊結構,,脂質體系藥物釋放原理,?????,吸附(脂質體作用開始)脂交換(脂質體之類與細胞膜之類)內吞(主要作用機制)融合擴散(脂質體凝膠制劑/透皮吸收,腸道粘膜吸附,擴散,融合釋放藥物),,納米藥物,? 藥劑學中的納米粒或稱納米載體與納米藥物，其尺,寸界定于1~1000nm之間。,? 納米載體系指溶解或分散有藥物的各種納米粒。? 納米藥物則是指直接將原料藥物加工

24、成納米粒。? 分類,– 緩釋藥物,– 靶向性藥物– 智能性藥物,,納米藥物優(yōu)點,? 納米級藥物載體可以進入毛細血管，在血液循環(huán)系統(tǒng)自由流動，還可穿過細胞，被組織與細胞以胞飲的方式吸收，提高生物利用率。,? 納米載體的比表面積高，水溶性差的藥物在納米載體中的溶解度相對增強，克服無法通過常規(guī)方法制劑的難題。,? 納米載體經特殊加工后可制成靶向定位系統(tǒng)，如磁性,載藥納米微粒?？山档退幬飫┝繙p輕副

25、作用。,,納米藥物優(yōu)點,? 延長藥物的體內半衰期，藉由控制聚合物在體內的降解速度，能使半衰期短的藥物維持一定水平，可改善療效及降低副作用，減少患者服藥次數(shù)。,? 可消除特殊生物屏障對藥物作用的限制，如血腦屏障、血眼屏障及細胞生物膜屏障等，納米載體微粒可穿過這些屏障部位進行治療。,,納米藥物尺度的優(yōu)勢,,,納米藥物尺度的優(yōu)勢,? 被動靶向:根據粒子尺寸大小在身體內的不同分布,nm,,靶向性藥物,,,,,

26、,,靶向性藥物,1,2,3,4,特異性，僅在特定細胞中表達表達穩(wěn)定均一、不產生分泌型抗原參與細胞凋亡/細胞生長信號的調節(jié),結合后不會出現(xiàn)明顯的脫落,靶抗原的選,擇,,被動靶向,? 被動靶向,? 即自然靶向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體(microparticles drug delivery systems),通過正常的生理過程運送至肝、脾、肺等器官；,,被動靶向制劑的體內靶向性,被動靶

27、向給藥制劑經靜脈注射后，在體內的分布首先取決,于微粒的粒徑大小。,? 通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；? 小于7μm時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝取；,? 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的,方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。,,被動靶向制劑的體內靶向性,除粒徑外，微粒表面的性質,如 荷電性,疏水性,表面張力等,對藥物的體內分布也起著重要作用。,一般而言，表面帶負電荷的微粒

28、已被肝臟攝?。?表面帶正電荷的微粒已被肺攝取。,,主動靶向,? 是指表面經修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，不被免疫,系統(tǒng)識別.,– PEG 修飾,? 其上連接有特殊的配體，,? 使其能夠與靶細胞的受體結合,,,,,,,,,,CellMicro‐particles,主動靶向制劑與靶細胞受體的結合,CellMicro‐particles,,主動靶向制

29、劑與細胞膜受體的結合,,,,主動靶向制劑是用修飾的藥物載體作為“導彈”，將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。,主動靶向制劑包括：,Modified liposomesModified micropaticlesModified nanoparticles,修飾用配體,受體的配體；,單克隆抗體；高分子物質（對某些化學物質敏感）,,主動靶向制劑,粒徑小于4μm的,被動靶向載藥微粒表面,經受體的配體、,單克

30、隆抗體或,其他化學物質修飾后，,能避免巨噬細胞的攝取而到達特定的靶部位,,,主動靶向,Advanced Drug Delivery Reviews, 64(13), 1417–1435, 2012,,主動靶向性藥物,Biomaterials, 33(21),  5363–5375, 2012,,,物理化學靶向制劑包括,物理化學靶向制劑

31、采用某些物理和化學方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的制劑。磁性靶向制劑,栓塞靶向制劑熱敏靶向制劑pH敏感的靶向制劑,,智能藥物,? 可以感知外部的刺激（傳感功能），通過自我判斷和自我結論（處理功能），實現(xiàn)自我指令的功能（執(zhí)行藥物釋放）的材料,,特點,?具有感知功能：能夠檢測并識別外部的刺激,強度，如光、電、熱、應力、應變、化學等,?具有驅動功能：能夠響應外界變化?能夠按照設定的方式選擇和控

32、制響應?反應靈敏、及時、恰當,?外部刺激消除后，迅速回到原狀態(tài),,,,,,,,,,,智能高分子凝膠的刺激響應性與分類刺激響應性,物理刺激,化學刺激,溫度光壓力電場,pH生化鹽,化學、相分離、形狀、表面、滲透性、機械強度光、電,刺激,響應,分類,?pH響應性凝膠?生化響應性凝膠?鹽敏凝膠?溫度響應性凝膠,?光響應性凝膠,?壓力敏感性凝膠?電場響應性凝膠,,,,,溶脹相,收縮相,智能

33、高分子凝膠的體積相轉變外界環(huán)境因子的變化,體積不連續(xù)變化內因： 范德華力、氫鍵、疏水作用及靜電作用力----相互組合和競爭Robert, P. Advance in Colloid and Interface Sci , 2000 , 85 ,32 -33,,,智能高分子凝膠的應用--智能藥物釋放系統(tǒng),感知葡萄糖濃度,交換鍵合釋放藥物,患者的血糖濃度維持正常水平,釋放機理?葡