急性腎損傷之病理生理學(xué)與生物標(biāo)記(biomarker)之最新進(jìn)展

1、急性腎損傷之病理生理學(xué)與生物標(biāo)記(Biomarker)之最新進(jìn)展李柏葒、郭錦輯、高芷華急性腎損傷是在臨床上常常會(huì)遇到的問題。傳統(tǒng)上可依照其病因區(qū)分為腎前(prerenal)，腎因(intrinsic)，以及腎後型(postrenal)腎損傷。三者之中，腎前與腎因型腎損傷可為因果關(guān)係，亦可同時(shí)並存。近年來腎因型腎損傷已成為住院病人最常見的急性腎損傷，儘管醫(yī)學(xué)不斷在進(jìn)步，有越來越多的支持系統(tǒng)可幫助醫(yī)師照顧病患，但在急性腎損傷病人的預(yù)後卻沒有

2、明顯的改善，這主要是受限於缺乏敏感且快速的診斷指標(biāo)以及對於急性腎損傷時(shí)的細(xì)胞和分子機(jī)轉(zhuǎn)不夠瞭解所致。在此介紹缺血性急性腎損傷及敗血性急性腎損傷，這兩種急性腎損傷是在重癥病患最常見，希望藉由對病理生理機(jī)轉(zhuǎn)的瞭解，讓臨床醫(yī)師瞭解早期診斷早期治療的重要性，以及重癥透析觀念的建立。急性腎損傷之病理生理學(xué)缺血性急性腎損傷缺血性急性腎損傷缺血(ischemia)是臨床上最常見造成急性腎損傷的原因，其病理生理學(xué)包含了腎小管上皮細(xì)胞的受損、血管內(nèi)皮細(xì)胞

3、的功能異常以及發(fā)炎反應(yīng)。氧氣的缺乏會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的腺嘌呤核甘三磷酸(adenosinetriphosphateATP)被迅速分解，使得細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度上升，同時(shí)產(chǎn)生次黃嘌呤(hypoxanthine)。鈣離子可以活化下游的分解酵素對細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜造成傷害；次黃嘌呤則是在組織再灌流(reperfusion)時(shí)，經(jīng)由酵素分解為黃嘌呤(xanthine)，此過程會(huì)產(chǎn)生大量的過氧化氫(hydrogenperoxide)及氫氣自由基(hydrox

4、ylradical)。此外，腎小管細(xì)胞的誘生型一氧化氮合成酶(induciblenitrogensynthaseiNOS)在缺氧時(shí)表現(xiàn)會(huì)增加，一氧化氮(nitricoxideNO)產(chǎn)生後會(huì)與細(xì)胞內(nèi)的超氧化物(superoxide)交互作用產(chǎn)生過氧硝酸根化合物(peroxynitrite)，這些活性氧分子(reactiveoxygenspecies)可藉由氧化蛋白質(zhì)，使脂質(zhì)過氧化(peroxidation)，破壞脫氧核醣核酸(DNA)，誘

5、發(fā)細(xì)胞計(jì)畫性凋亡(apoptosis)，對腎小管細(xì)胞造成傷害。目前有許多研究都在針對如何減少氧化損傷(oxidantinjury)以期能夠降低腎臟所受到的傷害，edaravone及apotransferrin可抑制自由基與螯合具有還原活性之游離鐵，其在人類急性腎損傷的角色目前仍在研究中。腺嘌呤核甘三磷酸被用罄後會(huì)造成細(xì)胞骨架的破壞，刷狀緣(brushbder)會(huì)脫落或是內(nèi)化，細(xì)胞間之緊密接合(tightjunction)和黏著接合(ad

6、herensjunction)消失，細(xì)胞極性(polarity)喪失。鈉鉀幫浦(NaKATPase)會(huì)由基底診斷並處理，腎臟功能可以得到很好的恢復(fù)。腎小管上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞受到傷害後引起發(fā)炎反應(yīng)，再加上血管調(diào)控機(jī)制受到影響造成組織持續(xù)缺氧，腎絲球過濾率繼續(xù)下降，此時(shí)就是擴(kuò)展期。到了維持期，腎絲球過濾率達(dá)到最低點(diǎn)並在此低點(diǎn)維持一段時(shí)間，之後腎臟開始進(jìn)行修復(fù)，進(jìn)入恢復(fù)期，存活的細(xì)胞開始增生分化，腎臟功能開始改善。腎臟功能恢復(fù)的程度主要取決於

7、一開始缺血的嚴(yán)重度，因此未來在這部分發(fā)展的重點(diǎn)應(yīng)放在如何早期診斷早期治療，以期減少腎臟功能的下降。敗血性急性腎損傷敗血性急性腎損傷敗血癥是重癥病人發(fā)生急性腎損傷的主要原因，儘管近年來在照護(hù)重癥病人我們有越來越多的支持系統(tǒng)可供使用，但敗血性腎損傷的發(fā)生率和死亡率卻沒有明顯的下降，一個(gè)可能的原因就是缺乏對其病理生理機(jī)轉(zhuǎn)的瞭解。在以往的觀念，敗血性急性腎損傷都被歸類為腎前型腎損傷(prerenalAKI)，這樣的發(fā)現(xiàn)主要是來自於對低動(dòng)力型休克

8、(hypodynamicshock)病人的觀察，但在臨床上大部分的敗血癥病人其實(shí)是處在一高血流動(dòng)力的狀態(tài)(hyperdynamicstatus)，這些病人是否適用腎前型腎損傷的概念是有待商榷的。Brenner在1990年曾經(jīng)分析過八位重癥病患，利用經(jīng)皮穿刺導(dǎo)管到腎靜脈，藉由熱稀釋法(thermodilution)的方法測量腎臟的血流，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在高血流動(dòng)力狀態(tài)下的敗血癥時(shí)，腎臟的血流並沒有下降但血管阻力(vularresistance)是

9、降低的。這是目前少數(shù)關(guān)於人類的研究。而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果隨動(dòng)物的種類、測量的方法以及動(dòng)物的血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)有所不同。綜合分析(metaanalysis)的結(jié)果顯示唯一和腎臟血流有相關(guān)的變數(shù)就是心輸出量(cardiacoutput)，即如果病人是處在高血流動(dòng)力的狀態(tài)，腎臟的血流應(yīng)是足夠或是增加的。一個(gè)可能的解釋是由於腎臟的血管擴(kuò)張，尤其是當(dāng)出球小動(dòng)脈擴(kuò)張的程度超過入球小動(dòng)脈時(shí)，即使腎臟的血流量足夠或是增加，腎絲球過濾率仍然是下降的，在

10、臨床上看到的就是病人的肌酸酐上升，尿量變少。除了血液動(dòng)力學(xué)的影響外，敗血癥時(shí)所釋放出的眾多致炎性細(xì)胞激素、血管活性物質(zhì)(vasoactivesubstance)等等也都在敗血性腎損傷中扮演一定的角色。像是在內(nèi)毒素血癥(endoxotemia)時(shí)，會(huì)促進(jìn)細(xì)胞計(jì)畫性凋亡。此外，器官之間的交互影響也是敗血性急性腎損傷的可能原因之一，例如在急性呼吸窘迫癥候群的病人，呼吸器使用保護(hù)性通氣策略(protectiveventilatystrategy