江蘇省科技計劃項(xiàng)目驗(yàn)收材料

1、《三類新藥苯甲酸阿格列汀綠色合成工藝及新晶型的研究》項(xiàng)目總結(jié)報告一、項(xiàng)目概況1.1項(xiàng)目名稱：三類新藥苯甲酸阿格列汀綠色合成工藝及新晶型的研究1.2立項(xiàng)時間：2015041.3項(xiàng)目編號：BY2015070091.4項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：孫柏旺（13645180627）1.5合作企業(yè)：常州四藥制藥有限公司1.6經(jīng)費(fèi)情況：省撥款30W，自籌15W1.7主要研究內(nèi)容：苯甲酸阿格列汀原料藥的制備。根據(jù)原研專利進(jìn)行反應(yīng)條件的優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)原料藥的收率及純度達(dá)到工

2、業(yè)化的要求。苯甲酸阿格列汀綠色合成工藝路線的開發(fā)，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)條件溫和，操作簡單易行，工業(yè)三廢的排放達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)。研究阿格列汀，苯甲酸阿格列汀及其他鹽型的多晶型。研究所得到的阿格列汀系列多晶型的藥學(xué)性質(zhì)并篩選出最適合的晶型。三、項(xiàng)目技術(shù)情況3.1研究方法及技術(shù)路線3.1.1研究方法以6氯3甲基尿嘧啶為起始原料的親核取代反應(yīng)，得到重要中間體1，然后再以此為原料經(jīng)過第二次取代反應(yīng)得到BOC保護(hù)的阿格列汀，再通過脫BOC，和苯甲酸成鹽，得到苯甲酸

3、阿格列汀終產(chǎn)品。第一步親核取代反應(yīng)：通過嘗試不同的體系，考察反應(yīng)溶劑體系對產(chǎn)物溶解性以及反應(yīng)溫度對反應(yīng)進(jìn)程的影像；考察不同的有機(jī)堿（三乙胺，三正丁胺，二異丙基乙胺，叔丁醇鉀等）和無機(jī)堿（碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉）對反應(yīng)的催化效果；考察不同的后處理方法，柱層析、打漿，重結(jié)晶等方法對反應(yīng)收率以及純度的影響。第二步親核取代反應(yīng)：以2(6氯3甲基24二氧代34二氫2H嘧啶1基甲基)芐腈作為起始原料，通過考察不同的有機(jī)堿對反應(yīng)的催化效果以及考察不

4、同的后處理方法對反應(yīng)的收率，純度（包括光學(xué)純度）的影響。第三步脫BOC保護(hù)：通過考察不同的體系，包括三氟乙酸二氯甲烷體系，鹽酸乙醚等常用的脫BOC的體系來考察，反應(yīng)時間，反應(yīng)溫度，以及后處理的難易程度對工藝開發(fā)的影響。第四步：苯甲酸阿格列汀成鹽工藝：通過考察阿格列汀以及苯甲酸在有機(jī)溶劑的溶解度，選擇一種或幾種有機(jī)溶劑的混合體系使之達(dá)到對苯甲酸阿格列汀溶解效果差，對阿格列汀和苯甲酸有較高溶解度的體系，通過這樣的體系選擇，可以獲得純度尤其是

5、光學(xué)純度符合要求的原料藥。制備光學(xué)純度符合要求的(R)3Boc氨基哌啶：通過文獻(xiàn)調(diào)研，(R)3Boc氨基哌啶的合成方法主要有兩種方法，手性催化加氫，以及拆分的方法。不對稱的加氫反應(yīng)，主要通過考察不同的金屬催化劑，不同的手性配體，以及加氫溫度，壓力等因素來考察不對稱還原的效果。拆分的方法通過考察不同的拆分試劑，不同的溶劑體系，溫度以及攪拌速度等因素來考察拆分效果，需要對反應(yīng)收率，光學(xué)純度及操作難易程度進(jìn)行綜合性評價阿格列汀自由堿及其鹽的多