臨床醫(yī)學概論--藥物治療原則

1、第六章 藥物治療原則,溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院張秀華,,藥理學：研究藥物和機體相互作用的一門科學。臨床藥理學：研究藥物在人體內作用規(guī)律和人體與藥物之間相互作用過程的一門學科。包括：藥物代謝動力學和藥物效應動力學。是藥理學分支。,,藥物代謝動力學：定量研究藥物隨時間變化在人體內吸收、分布、代謝、排泄過程-動態(tài)變化規(guī)律方法：測定生物樣品中藥物或代謝物的濃度，以取得一些參數，分別代表藥物在體內的不同過程和規(guī)律。生物利用度、表觀分布容積、

2、半衰期T1/2、肌酐清除率、AUC、達峰時間,,一級動力學：dc/dt=-kc, 濃度變化速率與藥物濃度成正比零級動力學： dc/dt=-k, 濃度變化速率與藥物濃度不成正比，常數房室模型： 一室— 機體—多個房室 均勻分布 非均勻分布,,,表觀分布容積(Vd):均勻分布時，所產生的已知血藥濃度，全部藥量所需要的容積。 Vd= D/C0

3、消除速率常數(K):單位時間內血漿中的藥物 被消除的分數血漿半衰期(t1/2): ：血藥濃度降低一半所需要的時間。5 t1/2消除95%。 t1/2 =0.693/K,,藥時曲線下面積(AUC):濃度隨時間變化的積分即曲線下面積，代表藥物吸收的程度。消除率(CL):體內各種消除率的總和，表示機體消除體循環(huán)中藥物的能力。 CL=靜脈劑量/ AUC =口服劑量*F/ AUC相對

4、生物利用度：藥物制劑以各種給藥途徑給藥后，藥物以活性形式進入體循環(huán)的速度和程度（藥量）F=樣品的AUC/標準制劑的AUC,,首過效應：一些藥物口服經門靜脈進入肝臟，在肝藥酶代謝后血藥濃度降低—肝臟對藥物的首過效應。活性增強的除外。,,藥物效應動力學：研究藥物對機體的作用及其作用機制的一門學科受體：細胞膜或細胞內某些特定的靶部位，與藥物結合才能發(fā)揮作用的特殊靶位。受體具備條件：選擇性、特異性、敏感性和飽和性。激動劑、拮抗劑、部分激

5、動,,量效關系：藥物劑量所產生的效應之間的關系，S型曲線EC50、ED50、LD50、治療指數臨床藥理學任務：新藥研究與評價、臨床試驗管理規(guī)范、上市藥物再評價、藥物不良反應監(jiān)測、參與治療藥物應用與病人會診、教學科研與培訓。,治療作用及不良反應（抗生素為例）,不良反應：合格的藥品，正確的給藥方法，用藥過程中出現的與治療作用無關的反應。同類藥出現ADR差異很大，也有不同類可能出現相似的不良反應。,,青霉素：影響細菌細胞壁的合成，為繁殖期

6、殺菌劑；過敏反應。天然的、耐酸、耐酶的，廣譜、耐陰性桿菌青霉素等頭孢菌素類：一、二、三、四代 陰性菌弱-強 窄譜—廣譜 腎毒性,,氨基糖苷類：抑制細菌蛋白質合成，廣譜，以陰性桿菌感染效果為佳。過敏、耳毒性、腎毒性、神經毒性。神經肌肉接頭阻斷；搶救同青霉素過敏性休克，同時注射葡萄糖酸鈣。大環(huán)內

7、酯類：抑制細菌蛋白質合成，敏感金黃色葡萄球菌、支原體、衣原體與軍團菌引起的感染。胃腸道反應多。,,喹諾酮類：全合成，同磺胺類。抑制DNA螺旋酶—抗菌作用。廣譜，以陰性桿菌感染為佳。中樞神經、胃腸道、心臟、腎臟、光敏反應等不良反應。耐藥多，兒童影響大。藥物兩重性---治療作用、不良反應；；；安全范圍窄，個體差異大，毒性大的藥物—必要進行血液和其他體液的藥物濃度監(jiān)測開展上市后藥物不良反應的監(jiān)測—自發(fā)呈報、集中監(jiān)測、記錄聯結,,不良反應和

8、不良事件上報記錄內容：發(fā)生時間和持續(xù)時間、相關癥狀、嚴重程度、生化檢查和治療、最終結果和初步判斷。相關性分析：5級P125嚴重藥品不良反應評判：死亡或危機生命，住院或住院時間延長，永久性殘疾（功能失去），重要臟器功能衰竭，致畸、致癌。,藥物選擇原則（鈣離子拮抗劑為例）,根據疾病嚴重程度選擇用藥：輕-緩和-付作用少-經濟(低廉);重—快速（靜脈）--昂貴、高風險也考慮根據藥代動力學和藥效學特點選擇：根據受體親和力和動脈血管與心臟比

9、選擇一代鈣離子拮抗劑：F低、T1/2短、起效快、血濃度波動大、首過效應大，副作用大（反射性心動過速、心悸和頭痛）,,高血壓和心絞痛不宜選擇，沒24小時有效覆蓋。缺血性心臟病和肥厚型心肌病宜選維拉帕米和地爾硫卓—減慢心率，減弱心肌收縮力，不宜選擇雙氫吡啶類第二代鈣離子拮抗劑：血管選擇提高、達峰延長、起效慢、血管擴張付作用少、半衰期延長、作用持續(xù)時間長；但生物利用度低，峰谷波動較大,,第三代鈣離子拮抗劑：半衰期長、峰谷波動小、F大、付

10、作用少，高血壓伴充血性心力衰竭可使用根據病人個體差異選擇用藥：年齡、性別、孕婦、疾病、遺傳因素（代謝酶）根據藥物的價格、效應選擇用藥：藥物經濟學（最小的成本獲最大的效益）,硝苯地平,氨氯地平,帶正電荷的氨基側鏈,非洛地平,藥物分子長效的原因,改變或增加基團，藥物活性不變或增強改變分子極性，增大其酯溶性改變分子空間構象，避免被酶代謝滅活改變分子質量和分子體積，降低腎小球濾過率改變分子酸堿性，增加腎的主動重吸收或減少主動排泌,氨

11、氯地平的長效由其本身分子結構決定,絡活喜的化學結構,氨氯地平與細胞膜的作用受電荷平衡影響,NORVASC US PI.,受體動力學示意圖,參考文獻：Nayler WG et al,1991.,血藥濃度,血壓下降,,,氨氯地平血藥濃度|效應滯后關系,個體化原則,遺傳、特殊生理和病理（妊娠、應急狀態(tài)、肝腎功能不良、特殊年齡階段），藥代動力學過程不相同-----個體化給藥1、遺傳：1、1藥代動力學缺陷：染色體遺傳變異---代謝酶缺乏或

12、異常----首過效應↓---藥物濃度↑----療效↑ADR↑/清除能力↓---藥效↑ ADR↑/不能正常代謝----毒性代謝產物↑--- ADR↑/前體藥物不能轉化---療效不能發(fā)揮,,藥效動力學缺陷：1、6二磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏（G-6PD缺乏）---易引起藥物性溶血貧血；雙香豆素類耐受；遺傳性變性血紅蛋白血癥2、年齡和性別：2、1年齡（兒童和老年）：藥物敏感性、吸收、分布、代謝、排泄均有差異，血腦屏障，體表面積---劑量有所調整

13、,,2、2性別：肌肉和脂肪比例不同---用藥考慮吸收、分布2、3妊娠與哺乳：考慮母親和胎兒吸收↑ 、分布↑ 、蛋白結合↓ ---游離藥物↑ ---療效↑ 、ADR ↑藥物毒性（分級）、療效持續(xù)時間、胎兒生長時期、生長影響乳汁吸收,,3、精神和營養(yǎng)：信心效應、安慰劑效應營養(yǎng)----藥代---療效↑、ADR ↑營養(yǎng)----免疫營養(yǎng)----應激調整----自身恢復,時辰藥理學與治療學,時辰藥理學是研究藥理作用節(jié)律的一門藥理學分支

14、。主要研究時間節(jié)律對藥物藥代動力學和藥效動力學影響----闡明藥理效應的晝夜變化規(guī)律。藥物的時效性 ：時間治療作用，時間毒性作用 時辰治療指數CTI（評價藥物的時間安全性，藥物擇時治療的依據）藥物-機體時辰藥動學：胃腸蠕動、轉運、血流量---吸收等藥代動力學改變,,時辰治療學：按照時間生物學的原理，依據生理、病理節(jié)律及治療方法的時間節(jié)律---同步，制定最適治療方案---最佳治療（最安全），化療、手術、免疫、放療,生命體征和部分

15、內分泌節(jié)律,,疾病節(jié)律高血壓、心絞痛、心梗發(fā)作高峰----清晨十二直腸潰瘍：飲食進展有關藥物作用時辰：治療和毒性時辰變化，由藥代變化引起,,時辰治療學：時辰生理學、藥理學---最佳治療，最安全高血壓：選擇白天降壓好，鈣劑上午好，β-阻滯劑下午4時好抗心絞痛：清晨最佳，特別是運動性心絞痛皮質激素：清晨好，副作用少哮喘：茶堿上午好，腎上腺素iv清晨4和上午9時好，ACTH最佳時間上午7-8時好,合理用藥及治療方案的制定,明確疾