硫辛酸在內(nèi)分泌科的應用

1、,,,,硫辛酸在內(nèi)分泌科的應用,硫辛酸化學結構式,,羥基（水溶性、V-C）,二硫鍵（氧化還原反應場所、脂溶性、V-E）,,分子式為C8H14O2S2，相對分子質(zhì)量為206．33,硫辛酸是一種存在于線粒體的酵素；其抗氧化能力是VC的100-200倍、VE的300-600倍。 硫辛酸兼具脂溶性與水溶性特性，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后可到達細胞任何部位，提供人體全面效能。 是細胞代謝通路中，制造能量環(huán)節(jié)不可或缺的成份，在細胞內(nèi)外抵抗自由基，加強細

2、胞的修復能力。促進細胞吸收營養(yǎng)，排出廢物，修補受傷部位，增強免疫系統(tǒng)。硫辛酸可以除去重金屬，幫助肝臟清除身體中的其他毒素。,什么是硫辛酸,Ref: Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302 Energy met

3、abolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32.,硫辛酸藥理機制綜述,高效抗氧化劑 ■ 捕捉清除自由基 ■ 與金屬離子螯合 ■ 修復受損細胞 ■ 影響基因表達抗氧化劑的抗氧化劑影響機體

4、代謝,硫辛酸藥理機制——高效抗氧化劑(1),捕捉清除自由基 硫辛酸具有雙硫五元環(huán)結構，具有顯著的親電性和與自由基反應的能力。它可清除體內(nèi)常見的羥基自由基(HO·)、一氧化氮自由基(NO·)和過氧化亞硝基(ONOO·)等自由基和過氧化氫(H2O2)、單線態(tài)氧(1O2)和次氯酸(HClO)等易于產(chǎn)生自由基的物質(zhì)。 其還原產(chǎn)物二氫硫辛酸還能清除體內(nèi)常見的過氧化物自由基(ROO·)和超氧自

5、由基(O2－·) 。,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820. Marí M, Morales A, Colell A, García-Ruiz

6、C, Fernández-Checa JC. Mitochondrial glutathione, a key survival anti-oxidant. Antioxid Redox Signal. (2009) 11(11)2685-700,氧化型硫辛酸（LA）,還原型硫辛酸（DHLA）,硫辛酸清除捕捉自由基機制,,,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and

7、Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820.,,,硫辛酸清除自由基作用范圍,硫辛酸在細胞內(nèi)轉換為還原型二氫硫辛酸，二者均為強抗氧化劑、可以同時清除反應性氧簇(ROS)和反應性氮簇(NO、NO·)兩大類自由基，即：硫辛酸對所有自由基均有清除作用。,羥基自由基（·O

8、H）,過氧化氫（H2O2）,單線態(tài)氧（1O2）,一氧化氮自由基(NO·),過氧化亞硝基（·OONO）,過氧化物自由基 (ROO·),超氧自由基（O2·）,次氯酸(HClO),硫辛酸,二氫硫辛酸,,,,,Ref：Teichert J, Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of

9、 lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma. Methods Enzymol. 1997;279:159-66.,與金屬離子螯合 Fe 2＋、Cu 2＋ 、Hg 2＋ 等過渡金屬離子及砷等元素在機體的氧化過程中起催化作用，從而導致組織損傷。 硫辛酸及二氫硫辛酸可以與這些金屬離子螯合，消除其催化作用，降低機體的氧化作用，抑制自由基的形成。,硫辛酸藥理機制

10、——高效抗氧化劑(2),Ref：Nesbitt NM, Cicchillo RM, Lee KH, Grove TL, Booker SJ. Lipoic Acid Biosynthesis. Chapter 2 in in Alpha Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects. Packer L, Patel M,

11、 eds. Boca Raton, New York, London: Taylor & Francis Publishers (2008) 349-371,例如：研究表明，當硫辛酸與砷的摩爾比為8∶1時，可以完全防止小鼠砷中毒。,硫辛酸與金屬離子螯合機制,,Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The inhibitory effects of lipoi

12、c compounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94.,修復受損細胞 硫辛酸不僅對長時間的氧化損傷有較強抵抗作用，而且對VC和VE不能修復的、較嚴重的細胞氧化損傷也可進行有效修復。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二

13、氫硫辛酸具有水溶性，二者結合可以深入到細胞中的各個部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化劑卻沒有這一功能。,硫辛酸藥理機制——高效抗氧化劑(3),Ref：Jordan SW, Cronan JE Jr. (1997). "A new metabolic link. The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to th

14、e pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria.". J Biol Chem. 272 (29): 17903–6. Cronan JE, Zhao X, Jiang Y. (2005). "Function, attachment and synthesis of lipoic aci

15、d in Escherichia coli.". Adv Microb Physiol. 50: 103–46.,影響基因表達 NF-κB是一種能與免疫球蛋白κ鏈基因的增強子κB序列特異性結合的核蛋白因子，硫辛酸和二氫硫辛酸能夠調(diào)節(jié)NF-κB的激活。并且硫辛酸能夠阻止HIV復制，影響c-fos類原癌基因的表達，對自由基代謝過程中的中間產(chǎn)物H2O2造成的細胞DNA氧化損傷具有明顯的保護作用。,硫辛酸藥

16、理機制——高效抗氧化劑(4),Ref：Walgren JL, Amani Z, McMillan JM, Locher M, Buse MG. Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes. Metabolism. (2004) 53(2) 165-73.,除了自身

17、具有抗氧化作用外，硫辛酸在體內(nèi)的產(chǎn)物二氫硫辛酸還可以激活生物體中其他抗氧化劑的代謝循環(huán)。二氫硫辛酸可通過還原反應再生VC、谷胱甘肽等抗氧化劑，間接還原再生VE。例如：硫辛酸/二氫硫辛酸的還原電位為-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/還原型谷胱甘肽(GSH)的還原電位為-0.24 v，因此，二氫硫辛酸可以使GSSG的二硫鍵斷裂生成巰基，從而還原再生GSH。另外，硫辛酸還可以阻止Cu 2+催化VC氧化。因此硫辛酸也被稱作：

18、“抗氧化劑的抗氧化劑”又因其兼具水溶性脂溶性： “萬能抗氧化劑”,硫辛酸藥理機制—抗氧化劑的抗氧化劑(4),Ref：Carlson DA, Smith AR, Fischer SJ, Young KL, Packer L. The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy

19、human subjects. Altern Med Rev. (2007) 12(4) 343-51.,硫辛酸再生體內(nèi)其他抗氧化劑機制,硫辛酸在線粒體中通過自身的還原形式，在清除自由基的同時，以其強大的抗氧化能力再生維生素C和維生素E。,Ref：Lapenna D, Ciofani G, Pierdomenico SD, Giamberardino MA, Cuccurullo F. Dihydro-lipoic acid inhib

20、its 15- lipoxygenase-dependent lipid peroxidation. Free Radic Biol Med. 2003 Dec 15;35(10):1203-9. Haramaki N, Assadnazari H, Zimmer G, Schepkin V, Packer L. The influence of vitamin E and dihydro-lipo

21、ic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation. Biochem Mol Biol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.,影響代謝的抗氧化劑 硫辛酸作為?；d體，存在于丙酮酸脫氫酶(Pyruvate Dehydrogenase)和α酮戊二酸脫氫酶(αketoglutar

22、ate Dehydrogenase)中，參與三羧酸循環(huán)，在α酮酸氧化和脫羧過程中起到偶聯(lián)?；D移和電子轉移的作用，促進丙酮酸的分解，使機體對葡萄糖的利用率明顯提高。,硫辛酸藥理機制—影響代謝的抗氧化劑(4),Ref：Schupke H, Hempel R, Peter G, Hermann R, Wessel K, Engel J, Kronbach T. New metabolic pathways of alph

23、a-lipoic acid. Drug Metab Dispos. (2001) 29(6) 855-62.,,,：硫辛酸在機體能量代謝中的作用部位,硫辛酸的臨床應用——糖尿病及其并發(fā)癥,糖尿病神經(jīng)病變概述硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制硫辛酸臨床應用效果硫辛酸使用方法,糖尿病神經(jīng)病變概述,糖尿病神經(jīng)病是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，累及感覺、運動及自主神經(jīng)產(chǎn)生各種各樣的臨床表現(xiàn)，所以近年來引起了廣泛的關注。糖尿病神經(jīng)病的患病率極不一致

24、范圍自5%-100% 占新發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者7.5%、發(fā)病25年患病率為50% IDDM和NIDDM中沒有顯著性差異，NIDDM略高。,世界各地區(qū)糖尿病神經(jīng)病變患病率情況,糖尿病神經(jīng)病變主要癥狀與體征,糖尿病神經(jīng)病變病理改變,軸索減少,髓鞘改變,洋蔥樣改變,小血管改變,糖尿病神經(jīng)病變既往治療方法,？,,糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機制學說提出，線粒體超氧化物產(chǎn)生過多是導致包括糖尿病周圍神經(jīng)病變在內(nèi)的糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機制。具體途徑包括多元醇

25、和己糖胺通路增加，晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成，蛋白激酶C激活和NF-κB激活等。,Ref：Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication. Nature, 2001,414:813-20 Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects

26、 of ramipril on cadiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of HOPE study and MICRO-HOPE sub- study. Lancet，2000,355:253-259 Are Oxidative Stress? A

27、ctivated Signaling Pathways Mediators of Insulin Resistance and β-Cell Dysfunction ? Diabetes. JL Evans, ID Goldfine, BA Maddux, GM Grodsky - Diabetes, 2003,糖尿病神經(jīng)病變機制(1),硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制,促進丙酮酸分解、增強葡萄糖有氧代謝減輕自由

28、基對胰島β細胞的損害改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性通過阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害增加周圍神經(jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注、改善微循環(huán)修正神經(jīng)肽缺陷，使神經(jīng)肽、神經(jīng)生長因子恢復正常,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(1),一. 促進丙酮酸分解、增強葡萄糖有氧代謝,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(2),二. 減輕自由基對胰島β細胞的損害,胰島β細胞中抗氧化的酶含量比其他組織細胞少很多，因此，

29、β細胞更容易受到自由基的損害，硫辛酸可以針對自由基對β細胞的攻擊產(chǎn)生直接的保護作用。,正常胰島組織,糖尿病胰島組織,使用硫辛酸治療后,Ref：Xianwen Yi and Nobuyo Maeda. α-Lipoic Acid Prevents the Increase in Atherosclerosis Induced by Diabetes in Apolipoprotein E–Deficient Mice

30、Fed High-Fat/Low-Cholesterol Diet. Diabetes. 2006,55(8):2238-2244,,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(3),三. 改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性,通過2-脫氧葡萄糖攝取實驗觀察幾種抗氧化劑對胰島素敏感性的影響：硫辛酸（LA）顯著改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，而且優(yōu)于V-C和V-E。,Ref：Protection Against Oxidative Stress—In

31、duced Insulin Resistance in Rat L6 Muscle Cells by Micromolar Concentrations of α-Lipoic Acid . Diabetes. 2001,50(2):404-410,,四. 硫辛酸通過阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(4),正常對照,糖尿病對照,硫辛酸治療糖尿病,Ref：Gianturco V,

32、 Bellomo A, D'Ottavio E, Formosa V, Iori A, Mancinella M, Troisi G, Marigliano V. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the

33、 organ dysfunction? Arch Gerontol Geriatr. (2009) 49 Suppl 1:129-33.,五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（1） 。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(5),硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血流量（與患者比較：P＜0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological

34、antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,＊,＊,＊,五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（2）。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(5),硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血管阻力（與患者比較：P＜0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antiox

35、idant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,＊,＊,五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對周圍神經(jīng)的損害（3）。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(5),硫辛酸提高糖尿病患者神經(jīng)傳導速度（與患者比較：P＜0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. F

36、ree Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,＊,＊,六. 硫辛酸增加周圍神經(jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注、改善微循環(huán)。,Ref： Stevens MJ,Obrosova I,et al.Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction,blood flow,energy metablism,and oxi

37、dative stress in experimental diabetic neuropathy.Diabetes,2000,49:1006-1015,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機制(6),糖尿病外周血管,硫辛酸干預后,硫辛酸在國外作為處方藥用于糖尿病周圍神經(jīng)病變已過30年。四個大規(guī)模臨床試驗證實：糖尿病周圍神經(jīng)病變患者補充硫辛酸（LA，600mg/d，3周）明顯緩解患者麻木、疼痛、灼痛感等外周神經(jīng)癥狀。德國Heinrich Hei

38、ne大學的Ziegler等醫(yī)師報道了對328例非胰島素依賴型糖尿病及有癥狀周圍神經(jīng)病變患者的研究結果，病人接受1200mg及600mg硫辛酸3周后，由神經(jīng)病變所引起的疼痛及麻木感均有所減輕。,硫辛酸臨床應用資料（1）,在德國，硫辛酸已被列為治療糖尿病并發(fā)癥的必然用藥，可在12個星期內(nèi)減輕神經(jīng)痛；口服及靜脈注射600mg劑量，可以長期舒解其病痛；在另一個實驗中，研究人員得出的結果是，320個因神經(jīng)痛住院的患者，服食了三個星期的硫辛酸后，癥

39、狀有了80%的改善。美國FDA于1997年批準硫辛酸上市，硫辛酸是目前唯一被確認并已治療糖尿病多發(fā)性病變的藥物。,硫辛酸臨床應用資料（2）,硫辛酸臨床應用資料（3）,近年來，國際周圍神經(jīng)協(xié)會（peripheral nerve society）提出“總癥狀評分（total symtem score）”來評估神經(jīng)癥狀及其缺陷。,Ref: The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are

40、 Improved With α-Lipoic Acid：The SYDNEY Trial. Diabetes Care. 2003, 26(3): 770-776,試驗結果提示：硫辛酸能夠有效緩解糖尿病神經(jīng)病變的“疼痛、麻木感覺異常、灼痛”,硫辛酸對糖尿病患者的臨床應用綜述,應用硫辛酸（600mg）的第二天以后，周圍神經(jīng)癥狀開始減輕、特別是疼痛感的減輕；應用硫辛酸（600mg）三周，可以減少糖尿病神經(jīng)病變的主要癥狀

41、、同時改善神經(jīng)病變?nèi)毕?；應用硫辛酸?00-1800mg）4個月，可以改善內(nèi)臟自主神經(jīng)病變、改善下肢運動及感覺神經(jīng)功能。,關于硫辛酸，我們還需要知道……,硫辛酸的分類？硫辛酸和甲鈷胺用法有何異同？硫辛酸有什么副作用？硫辛酸使用注意事項？……,,,硫辛酸的分類,R-硫辛酸右旋,S-硫辛酸左旋,分子手性,旋光性,,,,發(fā)揮主要的生物活性,基本上沒有生物活性的，但也沒有副作用,硫辛酸是R-硫辛酸和S-硫辛酸的混合物，也就是混旋硫

42、辛酸，里面既含有左旋又含有右旋成分。,硫辛酸 V.S. 甲鈷胺？,硫辛酸在已知天然抗氧劑中效果最強。通過抑制脂質(zhì)氧化，清除自由基，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，改善神經(jīng)傳導速度；減輕糖尿病氧化應激損傷。并還原、再生谷胱甘肽、維生素E、C、輔酶Q等細胞內(nèi)抗氧化劑 ，從而改善神經(jīng)組織傳遞及代謝障礙，改善肢體疼痛、麻木等癥狀。甲鈷胺是維生素B12衍生物，進入神經(jīng)細胞器，刺激軸漿蛋白質(zhì)合成，使軸突受損區(qū)再生。甲鈷胺促進神經(jīng)內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代

43、謝，從而促進DNA、RNA的合成。并且它促使構成髓鞘的主要成分脂質(zhì)卵磷脂合成，加快修復損傷的神經(jīng)組織。,硫辛酸 V.S. 甲鈷胺？,硫辛酸注射液與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，與單獨應用甲鈷胺療效比較，療效顯著增強。硫辛酸600 mg/d靜脈滴注，甲鈷胺500 μg/d靜脈滴注。,硫辛酸的副作用很少。使用劑量過高會引起惡心反胃，也可能導致低血糖。但是，服用硫辛酸會讓人有輕松和溫暖的感覺，并且，讓人感覺更幸福。 補充硫辛酸可以增

44、強體力和肌肉強度。在工作之前和期間服用它可以增強體能，有助于營養(yǎng)更快地傳輸?shù)侥愕募∪庵腥?。作為最好的抗氧化劑之一，硫辛酸發(fā)揮著巨大的作用，對人的身體非常有利，因此，它能幫助你增強肌肉組織。,硫辛酸有顯著副作用嗎？,硫辛酸臨床用法用量及注意事項,本品可用于靜脈注射或肌肉注射。靜脈注射應緩慢，最大速度為每分鐘50mg硫辛酸。用于肌內(nèi)注射，每個注射部位硫辛酸用量不得超過50mg。如需大劑量給藥，每個注射部位最大注射量50mg，分數(shù)個不

45、同部位給藥。本品也可加入生理鹽水靜脈滴注，如250-500mg的硫辛酸加入100-250ml生理鹽水中，靜脈滴注時間約為30分鐘。除非有特別醫(yī)囑，可用靜脈滴注給藥，每天300-600mg，2-4周為一療程。,哺乳女性和孕婦不適合使用硫辛酸，因為尚無足夠臨床試驗確定它是否會影響胎兒發(fā)育。硫辛酸能夠降低血糖水平，糖尿病患者應該定期檢查血糖水平，避免出現(xiàn)低血糖癥。甲狀腺機能減退或甲狀腺機能亢進患者應避免大劑量使用硫辛酸。因為硫辛酸可能