基于偏最小二乘和支持向量機的生物分子的定量結構—活性-性質關系研究.pdf

1、定量結構-性質/活性關系(定量構效關系, Quantitative Structure-Property/Activity Relationship, QSPR/QSAR)是化學信息學研究中的一個重要應用分支。該方法將理論計算方法與各種統(tǒng)計分析工具結合起來,研究化合物的結構與其生物活性和各種物理化學性質之間的定量函數關系。此方法不僅可以建立預測化合物的各種理化性質以及生物活性的理論模型,而且可以發(fā)現(xiàn)和確定對化合物的各種性質起決定作用的結

2、構因素,即用一個數學模型,從分子水平上了解物質微觀結構同宏觀性質/活性之間的關系,該研究方法的研究領域涉及藥物設計、分析化學、環(huán)境化學、食品科學和材料科學等諸多學科。
　　化合物結構與其性質/活質之間存在著很復雜的關系,不僅有線性關系,而且還存在非線性關系。不同的問題需要用不同的方法來解決。偏最小二乘回歸分析(Partial least squares regression, PLS)常用來建立QSPR/QSAR研究的線性模型,此

3、方法可以解決因建模時使用大量的分子描述符而帶來的變量間多重共線性問題。對于簡單的非線性問題,通常用支持向量機(Support Vector Machine, SVM)方法建立高效、穩(wěn)定的非線性模型。因此,本論文的研究重點就是基于PLS和SVM兩種算法分別建立QSPR/QSAR研究的線性模型和非線性模型。本論文共包括四章節(jié)內容,每一個章節(jié)的具體內容如下所示:
　　第一章:簡述了定量結構性質/活性關系的基本原理和研究現(xiàn)狀,詳細描述了Q

4、SPR/QSAR的研究步驟,并且總結和展望了這一研究領域的最新進展及應用。最后,概括介紹了SVM和PLS算法的基本原理。
　　第二章:卟啉類端粒酶抑制劑的QSAR研究。以通過卟啉類衍生物對端粒酶的抑制百分率計算得出的活性因子(D)為研究對象,使用PLS和SVM方法分別建立了QSAR模型用以評價32個卟啉類衍生物的活性因子。在建模時分別采用主成分分析和逐步回歸算法對計算所得分子結構參數進行選擇,根據選擇所得參數作為輸入變量,分別建立

5、不同輸入參數的預測模型。其中以逐步回歸法挑選的參數為輸入變量建立的SVM模型的預測性能最好。模型的相關系數R2和均方根誤差RMSE分別為0.9170和0.1663。對所得最佳模型的考察發(fā)現(xiàn):影響卟啉類端粒酶抑制劑活性因子(D)的主要參數是靜電描述符(MATS6e, Mor08e, Mor21e, R1e),從而可以得出影響卟啉類端粒酶抑制劑與G4-DNA相互作用的主要因素是靜電作用。
　　第三章:卟啉化合物的最大吸收波長的QSPR

6、研究。采用逐步回歸方法篩選出包含6個分子描述符(ZM2V, BELe2, BELe8, BELp3, JGI10, P2m)的最優(yōu)參數組合,然后用這些描述符作為輸入變量,基于兩種機器算法:PLS和SVM對34種卟啉化合物的最大吸收波長建立預測模型。預測結果表明, SVM模型的結果優(yōu)于PLS模型的結果,兩種方法的相關系數R2分別為0.9293和0.8932。對兩種模型的考察發(fā)現(xiàn):影響卟啉化合物的最大吸收波長的因素主要有:電子效應、分子的組

7、成,空間因素,極性等。
　　第四章:金屬配合物與DNA相互作用的QSAR研究。分別用偏最小二乘法(PLS)和支持向量機(SVM)方法建立了60種金屬配合物與其結構特征之間的定量結構活質相關模型,對其與DNA相互作用的鍵合常數K作了預測。采用主成分分析方法來篩選最佳描述符組合,初次量化的分子結構參數有20種,經過篩選以其中的前三個主成分(PCs累計貢獻率為90.79％)作為輸入描述符,分別建立了線性PLS模型和非線性SVM模型,對兩