辛苯聚醇陰道用殼聚糖溫敏緩釋凝膠的研制.pdf

1、辛苯聚醇（Octoxynol-9，O-9）是應(yīng)用廣泛的壬苯醇醚（Nonoxynol-9， N-9）的類似物，也是一種非離子型表面活性劑類陰道用殺精劑，但其毒性較 N-9小[1-2]。而現(xiàn)今的外用避孕制劑多存在易于泄漏，難以鋪展覆蓋陰道表面，在陰道內(nèi)滯留時(shí)間短，生物利用度低的問題。溫敏凝膠是在位凝膠的一種，可響應(yīng)溫度變化發(fā)生相變而具有獨(dú)特的溶液-凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)，從而有著給藥方便、黏附力強(qiáng)、長時(shí)間滯留的特點(diǎn)，因此尤其適用于黏膜給藥[3-4]。

2、殼聚糖（Chitosan,CS）也是溫敏凝膠體系中一種常見的材料，有著良好的生物降解性、生物相容性、無毒與抑菌性，是一種優(yōu)良的生物粘附性材料，有延緩藥物釋放的作用[5-6]。因此本研究將安全性更高的O-9與優(yōu)良的生物粘附材料CS結(jié)合，制備具有溫度敏感性的新型陰道用制劑，可使制劑在陰道表面廣泛覆蓋，延長藥物在陰道中的滯留時(shí)間，得到更安全、有效、使用方便的新型外用避孕制劑。
　　本研究選擇藥用輔料泊洛沙姆（Poloxamer）與CS結(jié)

3、合作為溫敏凝膠基質(zhì)，采用冷溶法制備辛苯聚醇陰道用溫敏性凝膠[(O-9)-VTG]，并用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化處方，篩選出最優(yōu)處方的基質(zhì)配比為 P407:P188:甘油:CS=16.3:5.7:5:0.6，按處方制備的(O-9)-VTG的膠凝溫度為33℃，膠凝時(shí)間約1.6min。
　　采用高效液相色譜法建立了(O-9)-VTG質(zhì)量控制方法，并對3批樣品進(jìn)行了質(zhì)量評價(jià)，含量分別為標(biāo)示量的99.83％、100.69%、99.31%（n=

4、3）。
　　為探討(O-9)-VTG的體外釋放行為，采用無膜溶出法進(jìn)行體外釋放度的研究。結(jié)果表明，(O-9)-VTG釋藥模型擬合遵循零級方程。
　　通過影響因素試驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，以外觀性狀、pH、膠凝溫度、O-9含量為指標(biāo)對制劑進(jìn)行初步穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明(O-9)-VTG具有良好的穩(wěn)定性。
　　采用試管倒置法可測得膠凝完全時(shí)的膠凝溫度，但無法對凝膠的相變行為及凝膠強(qiáng)度等進(jìn)行表征，因此采用動(dòng)態(tài)流變學(xué)實(shí)驗(yàn)測

5、定溫敏凝膠在相變過程中的流變參數(shù)，可測得(O-9)-VTG的膠凝溫度為32.6℃，與試管倒置法測得結(jié)果基本一致，其在室溫下（25℃）具有良好的流動(dòng)性，粘度小，為牛頓流體，易于注射入陰道內(nèi)；置于陰道后可迅速鋪展，在一定時(shí)間內(nèi)膠凝后，凝膠粘度增大，具有假塑性流體特征。另外模擬了陰道液的稀釋作用對(O-9)-VTG膠凝行為的影響，證實(shí)了(O-9)-VTG在體溫條件下仍可形成凝膠。
　　通過分別陰道給予雌性大鼠自制辛苯聚醇普通凝膠[(O-

6、9)-gels]及(O-9)-VTG，收集含藥陰道沖洗液，建立陰道沖洗液中藥物含量測定方法，并采用 DAS軟件對陰道沖洗液中藥物量進(jìn)行處理得到(O-9)-gels和(O-9)-VTG的陰道內(nèi)滯留時(shí)間，結(jié)果與(O-9)-gels相比，制備的(O-9)-VTG具有明顯的陰道內(nèi)粘附滯留性能。
　　為評價(jià)制劑的有效性，以市售壬苯醇醚凝膠(N-9 Jelly)為對照，采用改良的Sander-cramer方法觀察(O-9)-VTG的最低有效殺

7、精濃度（MEC）對大鼠精子的作用，結(jié)果表明，(O-9)-VTG的 MEC為0.50mg·ml-1，與N-9 Jelly的效果相當(dāng)。大鼠陰道內(nèi)給藥后，使雌雄鼠合籠，觀察避孕效果，得到(O-9)-VTG與N-9 Jelly均有較高的避孕率的結(jié)論，與自然對照組及空白凝膠組之間的差異具有顯著性，表明(O-9)-VTG陰道用藥具有較好的抗生育作用。
　　陰道粘膜刺激性試驗(yàn)及陰道急性毒性試驗(yàn)以SD雌性大鼠為對象，通過肉眼和陰道病理切片觀察，采