基于銪配合物的納米復(fù)合物在癌癥診斷與治療中的應(yīng)用.pdf

1、納米醫(yī)學(xué)簡單的理解就是納米級別的材料在生物醫(yī)學(xué)中應(yīng)用，它在癌癥的診斷與治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。最近在納米技術(shù)和生物技術(shù)領(lǐng)域的進步促進了納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展。納米醫(yī)學(xué)發(fā)展的最初目的是設(shè)計一類具有靶向性輸運成像造影劑或治療藥物的納米載體。然而由于納米材料的多功能性、大比表面積、結(jié)構(gòu)多樣性及長的血液循環(huán)時間等特性，納米醫(yī)學(xué)已成為個體化醫(yī)療中的一個重要研究領(lǐng)域。納米醫(yī)學(xué)包括多模式成像與診斷，這是一項前沿技術(shù)，它能使納米顆粒的優(yōu)勢最大化。因為每個成像

2、模式都有其優(yōu)缺點，多功能納米粒子顆?？梢詫⒁恍┚哂胁煌瑢傩缘脑煊皠┱显谝黄?，這樣可以通過多模式成像的協(xié)同作用達到精確和快速診斷疾病的目的。在多模式成像中，光學(xué)成像在生物化學(xué)及分子生物學(xué)中是一門及其重要的成像技術(shù)。它可以用來研究各種生物標本，從細胞到組織樣本，甚至是活體樣本；而且它還涵蓋了所有不同尺寸的生物樣本，從亞微米級的病毒和細菌到宏觀的活體動物。因此光學(xué)成像為研究組織在亞細胞分辨率下的形態(tài)學(xué)特征提供了一個強大的可視化工具。然而，由

3、于傳統(tǒng)的光學(xué)成像造影劑其較差的光學(xué)性能，這嚴重阻礙了光學(xué)成像在治療診斷學(xué)中應(yīng)用。
　　鑭系配合物摻雜的納米復(fù)合物是一類新型成像造影劑，并在生物成像應(yīng)用中具有廣闊應(yīng)用前景。其中鑭系元素具有自發(fā)熒光的性質(zhì)，其自發(fā)光性質(zhì)是由鑭系元素的[Xe]5s25p6電子結(jié)構(gòu)中的4fn電子軌道內(nèi)的f?f電子躍遷所產(chǎn)生的，這種自發(fā)熒光具有其獨特的熒光性質(zhì)使鑭系元素成為一類獨特的光學(xué)成像造影劑，并逐一解決了當(dāng)前有機染料造影劑的局限性。首先由于外層5s和5

4、p軌道的屏蔽，4f軌道不直接參與化學(xué)鍵的鍵合，因此鑭系元素的發(fā)射波長幾乎不受周圍環(huán)境及配位場的影響，從而得到尖銳的線狀發(fā)射光譜。其次，按照躍遷選律f?f電子躍遷是禁阻的，所以鑭系元素展現(xiàn)出長的熒光壽命。這一屬性可以讓發(fā)光鑭系元素用于時間門或時間分辨的細胞、活體成像。而且這種方法通過消除散射和短暫的自發(fā)熒光能大幅提高信噪比。最后，由于f?f電子躍遷位于屏蔽的4f軌道，所以不同的三價鑭系離子對鑭系配合物的化學(xué)性質(zhì)的影響微乎其微，這樣鑭系配合

5、物可以用于多通道的比率或者多模式探針。此外，在鑭系配合物中，由于鑭系元素與多齒配體的螯合，從而大大降低了自由鑭系離子的毒性。然而，考慮到鑭系配合物在生理條件下可能會分解，我們設(shè)計利用苯基改性的介孔二氧化硅包納米粒子通過強的π-π堆積和疏水作用在介孔孔道內(nèi)封裝鑭系配合物，這種有機改性的介孔孔道能保護鑭系配合物不受生理環(huán)境的影響和避免鑭系配合物的泄露。
　　本論文主要分為四個部分：
　　第一章：簡要論述了基于鑭系配合物的納米復(fù)合

6、物在癌癥診斷與治療中的應(yīng)用。
　　第二章：基于銪配合物的多功能納米復(fù)合物的設(shè)計并用于實時監(jiān)測藥物釋放及藥物作用行為。
　　在這部分內(nèi)容中，基于鑭系離子可交換的和可擴展的配位層以及其光致發(fā)光（PL）強度對周圍配位環(huán)境的敏感性等特點，我們首次提出了藥物配位的概念及利用鑭系配合物的熒光發(fā)射強度來實時監(jiān)測藥物釋放行為。我們選用苯基改性的介孔二氧化硅包覆的磁性納米粒子（M-phMSNs）作為基質(zhì)材料，再通過強的π-π堆積和疏水作用負載

7、銪的三元配合物。當(dāng)藥物分子通過配位作用進入孔道內(nèi)后，通過藥物分子與銪離子的配位作用阻斷銪配合物與基質(zhì)材料間的能量傳遞而使銪配合物的熒光發(fā)射大幅增強。而當(dāng)藥物釋放后，這個能量傳遞過程恢復(fù)從而實現(xiàn)實時監(jiān)測藥物釋放的功能。并且，納米復(fù)合物中的Fe3O4核賦予了納米材料能通過原子分辨率的TEM精確定位藥物作用位點和探討藥物作用機理的功能。因此，我們設(shè)計的這種納米復(fù)合物可以用于臨床中在線實時監(jiān)測病變組織的藥物濃度及藥物作用行為。
　　第三章

8、：基于銪配合物的多功能納米復(fù)合物用于多模式的協(xié)同監(jiān)測及治療。
　　對于癌癥的精準醫(yī)療來說，基于一個單一的平臺來實現(xiàn)對癌癥的易操作、高性能的協(xié)同診斷與治療仍然極具挑戰(zhàn)性。我們通過利用雙光子敏化的銪配合物與金納米三角間的熒光共振能量轉(zhuǎn)移，首次將光誘導(dǎo)的藥物釋放、溫度和熒光信號雙模式檢測藥物釋放以及協(xié)同的光熱/化療等多種功能成功地整合到一個納米復(fù)合物內(nèi)，并且能在同一近紅外波長下實現(xiàn)這些功能。這種巧妙的和容易應(yīng)用的策略可以用于設(shè)計新一代診

9、療一體化納米復(fù)合物，并且使這種納米復(fù)合物具有可控的協(xié)同治療及實時監(jiān)測藥物釋放的功能，為未來精準醫(yī)療的發(fā)展提供了新的思路。
　　第四章：近紅外及H2O2觸發(fā)的多功能納米復(fù)合物用于高效及選擇性針對缺氧腫瘤細胞的協(xié)同光熱及光動力學(xué)治療。
　　光動力學(xué)治療仍然面臨著腫瘤選擇性差、低氧導(dǎo)致的耐藥性和常見光敏劑的局限性等問題。在這部分工作中，我們設(shè)計和構(gòu)建了一種巧妙的近紅外及 H2O2觸發(fā)的、細胞特異性和產(chǎn)生氧氣的納米復(fù)合物，這種納米復(fù)

10、合物能在同一近紅外波長照射下實現(xiàn)高效的協(xié)同光熱和光動力學(xué)治療。這種獲得的納米復(fù)合物能通過將深入滲透的近紅外光轉(zhuǎn)換為可見光激發(fā)光敏劑分子（亞甲基藍）高效的產(chǎn)生單線態(tài)氧；這一過程是通過雙光子敏化的銪配合物與亞甲基藍分子間的熒光共振能量轉(zhuǎn)移過程實現(xiàn)的。而且，一旦這種納米復(fù)合物選擇性的與αvβ3整合素過度表達的腫瘤細胞相結(jié)合，納米復(fù)合物上的過氧化氫酶殼層就能與內(nèi)源性H2O2接觸從而產(chǎn)生大量的氧氣。因此，這種納米復(fù)合物在光動力學(xué)治療過程中具有自給