不同高分子聚合物對(duì)無(wú)定形態(tài)固體分散體穩(wěn)定性的影響.pdf

1、固體分散體是以一種或幾種高分子聚合物作為載體，將難溶性藥物分散在其中形成的分散體系。藥物制備成固體分散體后，以無(wú)定形態(tài)、微晶態(tài)或分子狀態(tài)存在于載體中，此時(shí)藥物分子晶格束縛小，自由能大，可以大大提高難溶性藥物的溶解度和溶出速度，提高其生物利用度。然而無(wú)定形狀態(tài)的藥物很不穩(wěn)定，在儲(chǔ)存過(guò)程中會(huì)發(fā)生重結(jié)晶或向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變，而這將會(huì)改變藥物的溶解度和生物利用度等性質(zhì)。因此在抑制重結(jié)晶方面起著主要作用的載體就成了固體分散體研究的熱點(diǎn)。載體保持藥物的

2、無(wú)定形態(tài)主要是通過(guò)兩方面作用實(shí)現(xiàn)的:一、氫鍵或者離子鍵的鍵合作用;二、提高體系的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)，從而降低藥物的分子遷移率。本文旨在通過(guò)考察高分子聚合物與藥物之間的氫鍵或離子鍵作用來(lái)評(píng)價(jià)不同載體對(duì)藥物無(wú)定形態(tài)的穩(wěn)定作用，從而建立一個(gè)有效篩選合適載體的試驗(yàn)方法。本文以對(duì)乙酰氨基酚(ACTA)為模型藥物，聚乙二醇6000(PEG6000)、聚乙烯吡咯烷酮k-30(PVP k-30)、聚丙烯酸(PAA)、聚烯丙基胺基鹽酸鹽(PAH)、聚丙

3、烯酸樹脂Ⅳ號(hào)(E100)為高分子聚合物載體，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法制備固體分散體，考察上述載體對(duì)藥物無(wú)定形態(tài)的形成和穩(wěn)定性的影響。本研究分為三個(gè)部分：
　　第一章：考察高分子聚合物對(duì)晶態(tài)藥物轉(zhuǎn)變成無(wú)定形態(tài)的影響。由于高分子聚合物所含的官能團(tuán)不同，與模型藥物的作用方式也不同，因此將等量的模型藥物從晶態(tài)轉(zhuǎn)化到無(wú)定形態(tài)所需的載體的量也不同。實(shí)驗(yàn)中分別以X-線衍射、差示掃描量熱儀、熱臺(tái)偏振光顯微鏡和傅里葉-紅外光譜儀對(duì)固體分散體進(jìn)行分析檢測(cè)，考察

4、藥物由晶態(tài)轉(zhuǎn)變成為無(wú)定形態(tài)時(shí)的比例。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，高分子聚合物使ACTA形成無(wú)定形態(tài)時(shí)藥物與載體的比例為:ACTA∶ PEG6000=1∶10;ACTA∶ PVP k-30=1∶1; ACTA∶ PAA=1∶4; ACTA∶ PAH=1∶6; ACTA∶ E100=1∶3;因此上述五種高分子聚合物形成無(wú)定形的能力大小排序?yàn)?PVP k-30＞E100＞PAA＞PAH＞PEG6000。其原因?yàn)樵谂cACTA形成氫鍵的過(guò)程中不僅需要考慮氫鍵形

5、成的難易程度和離子鍵形成的可能性，還應(yīng)考慮載體的最小結(jié)構(gòu)單元和載體本身的晶體性質(zhì)。
　　第二章：考察了不同高分子聚合物的抑制結(jié)晶能力。不同高分子聚合物與ACTA作用方式不同，抑制結(jié)晶的能力也不同。為了進(jìn)一步研究高分子聚合物抑制ACTA重結(jié)晶能力及高分子和ACTA之間的作用方式，本章以影響因素試驗(yàn)的方式，考察了四種固體分散體在七種不同條件下的穩(wěn)定性情況。通過(guò)加速無(wú)定形態(tài)ACTA的結(jié)晶過(guò)程來(lái)研究高分子聚合物如何保持ACTA的無(wú)定形態(tài)。

6、實(shí)驗(yàn)中以X-射線衍射、差示掃描量熱儀、熱臺(tái)偏振光顯微鏡和傅里葉-紅外光譜儀對(duì)固體分散體進(jìn)行檢測(cè)。通過(guò)比較ACTA和各載體的結(jié)構(gòu)可知，ACTA含有的乙酰胺基是質(zhì)子給予體，可以與E100中的羰基能夠形成牢固的氫鍵，與叔胺基形成離子鍵，從而有效地抑制ACTA的結(jié)晶，因此五種高分子中E100抑制重結(jié)晶的能力最強(qiáng);PEG6000含有的羥基是質(zhì)子給予體，只能與ACTA的羰基形成氫鍵，相比于PVPk-30和PAA，PEG6000與ACTA形成的氫鍵較

7、弱;且PEG6000本身為半結(jié)晶態(tài)，在儲(chǔ)存過(guò)程中，會(huì)起到誘導(dǎo)結(jié)晶的作用，加速ACTA的重結(jié)晶;同時(shí)第一章實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示以PAH載體制備的固體分散體其無(wú)定形態(tài)只能保持3hr，即高分子聚合物抑晶能力順序?yàn)镋100＞ PVP k-30＞PAA＞ PEG6000＞ PAH。也就說(shuō)，形成無(wú)定形的能力并不是與抑制結(jié)晶的能力相對(duì)應(yīng)的。因此選擇載體時(shí)，不僅需要從結(jié)構(gòu)的角度進(jìn)行分析，還要進(jìn)一步考察其穩(wěn)定性。
　　第三章：考察了不同高分子聚合物的用量對(duì)

8、抑制結(jié)晶能力的影響。在實(shí)驗(yàn)中載體與藥物的比例增加至15∶1，此時(shí)制備的各固體分散體中ACTA均呈無(wú)定形態(tài)。結(jié)果表明PEG6000的抑晶能力仍然較差，在室溫密封和25℃/60％RH的條件下放置5天，ACTA即析出結(jié)晶。這與前面兩章的結(jié)論是一致的:PEG6000作為一種半結(jié)晶態(tài)化合物，不適合用于維持固體分散體中藥物的無(wú)定形態(tài)。相比之下，PVP k-30、E100和PAA的抑晶能力則隨著用量的增加而大大增強(qiáng)。因此選擇載體時(shí)，在符合用量要求的前

9、提下，可提高PVP k-30、E100和PAA的用量以增強(qiáng)固體分散體的穩(wěn)定性。選擇固體分散體的載體時(shí)應(yīng)首先進(jìn)行藥物的結(jié)構(gòu)分析，根據(jù)結(jié)構(gòu)選擇適合的載體:若模型藥物的結(jié)構(gòu)中含有質(zhì)子給予體，載體則應(yīng)含質(zhì)子接受體，這樣載體和藥物之間形成的氫鍵才會(huì)牢固;載體接受質(zhì)子能力越強(qiáng)，形成的氫鍵也就越堅(jiān)固。除此之外，選擇載體時(shí)還應(yīng)考慮載體本身的晶體性質(zhì):如果載體材料制備成為固體分散體后仍為結(jié)晶態(tài)或者半結(jié)晶態(tài)，那么載體就會(huì)作為晶種加速藥物的重結(jié)晶。因此在實(shí)際