計算機輔助設(shè)計開發(fā)金屬離子螯合劑.pdf

1、阿爾茨海默癥（AD）是一種神經(jīng)退行性的疾病，主要臨床癡呆表現(xiàn)為記憶力減退、語言功能障礙、解決問題能力衰退等認(rèn)知能力的的下降。由于鑒別致病源存在困難性，目前尚沒有特效治療或逆轉(zhuǎn)疾病的有效藥物。據(jù)統(tǒng)計，目前世界上有超過3000萬人正在遭受這種疾病和其他癡呆癥狀的困擾，而且在2030年，該患病總數(shù)將會增加到6000萬，預(yù)計到2050年達(dá)到10000萬。
　　AD患者的主要病理學(xué)特征為淀粉樣蛋白的聚集、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、氧化應(yīng)激活性的提高、

2、金屬離子的代謝紊亂以及腦內(nèi)乙酰膽堿水平的降低。近十余年的研究表明，基于淀粉樣蛋白級聯(lián)假說所開發(fā)的治療 AD的藥物基本失效，這就為以金屬假說為基礎(chǔ)藥物開發(fā)帶來了機遇。AD患者腦內(nèi)不正常水平的金屬銅、鋅、鐵離子會導(dǎo)致蛋白質(zhì)的沉積和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而產(chǎn)生活性氧(ROS)致使神經(jīng)元的氧化損傷和神經(jīng)細(xì)胞受到毒性攻擊。金屬離子在 AD病理機制的發(fā)生和發(fā)展中起到重要的關(guān)鍵作用，因此迫切需要開發(fā)新的能用于調(diào)節(jié)AD患者腦內(nèi)金屬離子平衡的特定金屬螯合調(diào)節(jié)劑

3、。
　　本論文成功的發(fā)展了一條從簡單易得的商品原料2-硝基苯胺到合成喹啉的反應(yīng)路徑，合成各種取代基的8-氨基喹啉新型螯合劑。同時，在前期工作的基礎(chǔ)上，基于8-氨基喹啉為核心骨架，設(shè)計合成具有四配位中心的新型金屬離子螯合化合物。在離子螯合實驗中表明，以8-氨基喹啉為核心結(jié)構(gòu)的四配位化合物具有較好的銅離子選擇性螯合性能。該新型化合物都能以1:1的配位數(shù)與銅離子進(jìn)行螯合配位，而且與銅離子的結(jié)合常數(shù)均大于14，化合物BM-006和BM-0

4、07的螯合常數(shù)分別為15.5和15.3，而BM-011高達(dá)15.6。另外，引入吸電子基團，會大大降低化合物跟鋅離子的螯合性能，給電子基團的引入會增加化合物與鋅離子的螯合性能。再者，取代基的不同位置也會對螯合常數(shù)產(chǎn)生重要的影響。C2位置所引入的橋聯(lián)鍵表明，增加喹啉和二級胺之間的碳數(shù)目，可以有效的提高與銅離子的螯合常數(shù)，而增加二級胺和三級胺之間的碳個數(shù)反而使螯合常數(shù)顯著下降。
　　在理論模擬設(shè)計實驗過程中，成功開展了一條在 M06泛函

5、下，6-31G*/SDD作為基組、運用色散矯正因子 D3和水溶劑下優(yōu)化喹啉衍生物的路徑，理論計算結(jié)果與實驗值相吻合的結(jié)果表明，該方法適用于篩選潛在的具有特異性銅離子螯合性能的 AD候選藥物。
　　初步結(jié)果顯示，BM-006、BM-007和 BM-011對銅離子具有很很強的選擇性，而且對銅離子具有特異性的選擇性螯合性能。目前將對BM-006、BM-007和BM-011開展進(jìn)一步的AD活性實驗，期待具有作為抗老年癡呆癥候選藥物的潛在可