熱塑性淀粉材料的改性及生物醫(yī)用探索.pdf

1、淀粉是一種來源豐富的可降解型天然多糖類高分子化合物。由于其具有原料來源豐富，無毒，可降解且降解產(chǎn)物無毒等諸多優(yōu)點，在生物材料領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。本論文以熱塑性淀粉作為主要原材料，以臨床醫(yī)用為目的，在特定條件下研究了高甘油含量的熱塑性淀粉彈性體的老化機理及在相關(guān)體液模擬液中的降解機理，針對傳統(tǒng)的甘油增塑的熱塑型淀粉易老化，吸水性強及在體液模擬液中易崩裂，難于維持力學性能等缺陷，對其進行一系列改性(新型增塑劑共增塑、共混、酯化、交聯(lián))。

2、此外，還針對一些特定的應(yīng)用目標(誘導組織再生膜，骨修復用注射型水凝膠)制備出相關(guān)的熱塑性淀粉復合材料，研究了復合材料本身的結(jié)構(gòu)與性能，體外降解性能及生物相容性。此外，還對制備的可注射型骨修復用水凝膠進行了系統(tǒng)的體內(nèi)外生物相容性評價，并通過動物實驗考察了它對于頜骨修復的效果。 本論文主要有以下幾個方面的貢獻： (1)通過高甘油含量增塑的方法制備了具備一定彈性的熱塑性淀粉，首次提出該熱塑性淀粉彈性體可潛在應(yīng)用于軟組織工程支架

3、及治療口腔潰瘍用貼膜材料。在保存過程中發(fā)現(xiàn)甘油增塑熱塑性淀粉(GTPS)容易發(fā)生老化，老化是影響GTPS應(yīng)用的主要因素。本論文針對潛在的應(yīng)用目標，研究了在人體正常體溫(37℃)以及人體感覺比較舒適的相對濕度(RH，50％)條件下，高甘油含量GTPS這個復雜的三元材料體系的老化機理。 首次對GTPS彈性體在血漿及唾液模擬液中的降解行為及降解機理進行了研究。研究結(jié)果表明當甘油含量高于40％(占總重)時，材料表現(xiàn)出彈性體性征，高甘油含

4、量有助于抑制雙螺旋結(jié)構(gòu)的B-型結(jié)晶產(chǎn)生但有利于直鏈淀粉單螺旋V-型結(jié)晶結(jié)構(gòu)的生成，以往有關(guān)老化機理的研究都未涉及甘油含量對單螺旋結(jié)晶生成的影響。當甘油含量高于40％(占總重)時，材料在54天內(nèi)力學性能變化不大，不同測試結(jié)果均證明了高甘油含量有明顯的抑制老化作用。首次提出GTPS彈性體在血漿及唾液模擬液中的降解機理。在血漿模擬液中的降解機理是典型的本體降解機理，先溶脹后降解。唾液模擬液中的降解機理是先從酶對于材料表面的侵蝕開始，由表及里逐

5、步發(fā)生降解，降解的過程中同時伴隨溶脹，前2h主要以表面降解為主，之后表面降解與本體降解同時進行。唾液模擬液中的降解速度遠大于血漿模擬液中的降解速度。細胞毒性試驗證明GTPS在血液模擬液中的短期浸提物及長期降解產(chǎn)物對L929小鼠成纖細胞的生長都無不利影響，且降解產(chǎn)物有促進細胞分裂的作用。該結(jié)論對于GTPS作為體內(nèi)埋植材料的具有十分重要的價值。通過對GTPS在唾液模擬液中降解行為的研究，發(fā)現(xiàn)其表面快速降解性征非常適合作為潛在的短期傷口敷料應(yīng)

6、用于口腔潰瘍的治療中。 (2)基于第一部分的研究，GTPS存在的易老化，難以在體液中維持力學和尺寸穩(wěn)定性等缺陷，采用檸檬酸與甘油共同增塑淀粉(CGTPS)，深入研究了CGTPS的結(jié)構(gòu)與性能。研究結(jié)果表明與傳統(tǒng)甘油增塑的TPS相比，CGTPS具有以下特殊的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)：部分酯化，低分子量以及較強的淀粉/增塑劑間相互作用。部分酯化可以防止材料的老化，在淀粉分子鏈上引入新的基團，從而為潛在改性提供反應(yīng)位點及提高與可降解聚酯的相容性。分子量的降低

7、可以提高材料的加工性能，調(diào)節(jié)降解速度，提高CGTPS在聚酯材料中的分散性。此外，該CGTPS材料可以通過熔融共混在短時間內(nèi)方便制備。CGTPS所具有的這些特殊性質(zhì)將會使其在環(huán)保材料和生物材料領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。 (3)制備了厚度在0.05-0.1mm的淀粉/PVA薄膜(SP)膜，首次提出將SP膜用于誘導組織再生(GTR)技術(shù)，并針對GTR膜的要求對SP膜的力學性能、溶脹性能、血漿及唾液模擬液中的降解行為及相關(guān)生物相容性進行了研究。結(jié)果表

8、明SP膜具備很好的親水性和柔韌性，力學及降解速度可調(diào)性和良好的生物相容性，能夠在30天內(nèi)保持其完整性和力學性能穩(wěn)定性，具備GTR應(yīng)用要求的潛質(zhì)，但仍然存在吸水率高溶脹快的缺陷，且吸水后力學性能下降迅速。因此，我們選擇了檸檬酸(CA)交聯(lián)法對SP膜進行了進一步改性，在140℃高溫成型條件下制備出一系列不同CA(5-30wt％)含量的SP薄膜，并對其結(jié)構(gòu)進行了細致的研究。發(fā)現(xiàn)在高溫成型條件下，一部分CA能夠與淀粉和PVA之間發(fā)生了酯化反應(yīng)，

9、酯化反應(yīng)的發(fā)生和CA的多羧基結(jié)構(gòu)又導致了體系的化學交聯(lián)；此外，體系中殘留的CA能起到淀粉與PVA的增塑劑作用，且與甘油相比，CA上的羧基能夠與淀粉和PVA形成更穩(wěn)定的氫鍵作用，從而有效抑制材料老化；酯化和交聯(lián)還使得SP膜吸水率的下降熱穩(wěn)定性升高。細胞毒性試驗證明CA含量在20％以內(nèi)對細胞毒試驗評級結(jié)果為0-1級，仍然具有良好的細胞相容性。 (4)對淀粉/海藻酸鈉可注射型物理水凝膠進行了6種體外及體內(nèi)生物相容性評價(溶血實驗、細胞

10、毒性實驗、經(jīng)靜脈和經(jīng)口途徑全身急性毒性實驗、皮下埋植及骨埋植實驗)。評價結(jié)果為細胞毒性分級為0-1級，不會導致急性溶血反應(yīng)，無急性毒反應(yīng)，有輕微皮下組織反應(yīng)，無骨吸收和骨破壞現(xiàn)象，是一種生物相容性良好的水凝膠材料。通過添加納米羥基磷灰石制備了淀粉/海藻酸鈉/納米羥基磷灰石復合材料，并通過動物實驗觀察了其在兔頜骨缺損中的修復效果，實驗表明復合納米羥基磷灰石的淀粉/海藻酸鈉注射型水凝膠的修復速度、修復區(qū)骨密度、下頜骨體邊緣的光滑度均優(yōu)于空白