Hsp90調(diào)控TNF誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞壞死的分子機(jī)制.pdf

1、在生命體中，細(xì)胞的生存與死亡對(duì)生物個(gè)體的發(fā)育、進(jìn)化以及組織器官的生理代謝和平衡起到了非常的重要作用。一般而言，細(xì)胞的死亡方式分為細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死兩種基本方式。近年的研究逐步發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞壞死是除細(xì)胞凋亡外，一種新的受調(diào)控的細(xì)胞死亡方式。研究者將這類(lèi)受調(diào)控的細(xì)胞壞死稱(chēng)為程序性細(xì)胞壞死（Programmed necrosis or Necroptosis）。
　　迄今為止，研究得最透徹的一種受調(diào)控的細(xì)胞壞死方式為腫瘤壞死因子TNF誘導(dǎo)的

2、程序性細(xì)胞壞死。當(dāng)細(xì)胞受到TNF刺激時(shí)，RIP1、RIP3與FADD等形成細(xì)胞壞死復(fù)合體(Necrosome)，RIP3磷酸化MLKL的Thr357和Ser358位，使MLKL構(gòu)象發(fā)生變化并被激活。隨后，MLKL形成多聚體并遷移至細(xì)胞膜上引起細(xì)胞壞死。
　　MLKL為T(mén)NF誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞壞死的關(guān)鍵蛋白。然而，關(guān)于MLKL的活性調(diào)控依然是一個(gè)尚未完全闡明的問(wèn)題。在本論文中，筆者發(fā)現(xiàn)Hsp90調(diào)控MLKL的功能與活性。通過(guò)驗(yàn)證Hsp

3、90與MLKL的體內(nèi)結(jié)合，筆者證明Hsp90為一個(gè)新的MLKL結(jié)合蛋白，并為MLKL蛋白穩(wěn)定性和活性調(diào)控所必需。同時(shí)，筆者還發(fā)現(xiàn)，Hsp90除了調(diào)控MLKL的活性外，還同時(shí)調(diào)控其上游蛋白R(shí)IP3的活性。當(dāng)用特異的小分子化合物17AAG抑制Hsp90的功能時(shí)，MLKL的蛋白穩(wěn)定性受到影響并通過(guò)蛋白酶體途徑被降解。
　　通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)，筆者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Hsp90為T(mén)NF誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞壞死所必需。Hsp90的功能性失活不僅會(huì)干擾壞死復(fù)合

4、體Necrosome的組裝，也會(huì)阻礙RIP3對(duì)MLKL的磷酸化，從而抑制TNF誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞壞死。相反，當(dāng)在細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)Hsp90時(shí)，MLKL的多聚化以及細(xì)胞膜遷移等功能均會(huì)增強(qiáng)，這導(dǎo)致MLKL誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死水平明顯上升。
　　綜上所述，本論文的工作發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的MLKL結(jié)合蛋白;一系列實(shí)驗(yàn)有力地說(shuō)明了Hsp90是TNF誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞壞死信號(hào)通路中的重要調(diào)控蛋白。本文的工作發(fā)現(xiàn)了調(diào)控細(xì)胞壞死關(guān)鍵蛋白MLKL功能的一種重要機(jī)制。