Hsp90調(diào)控TNF誘導的程序性細胞壞死的分子機制.pdf

1、在生命體中，細胞的生存與死亡對生物個體的發(fā)育、進化以及組織器官的生理代謝和平衡起到了非常的重要作用。一般而言，細胞的死亡方式分為細胞凋亡與細胞壞死兩種基本方式。近年的研究逐步發(fā)現(xiàn)，細胞壞死是除細胞凋亡外，一種新的受調(diào)控的細胞死亡方式。研究者將這類受調(diào)控的細胞壞死稱為程序性細胞壞死（Programmed necrosis or Necroptosis）。
　　迄今為止，研究得最透徹的一種受調(diào)控的細胞壞死方式為腫瘤壞死因子TNF誘導的

2、程序性細胞壞死。當細胞受到TNF刺激時，RIP1、RIP3與FADD等形成細胞壞死復(fù)合體(Necrosome)，RIP3磷酸化MLKL的Thr357和Ser358位，使MLKL構(gòu)象發(fā)生變化并被激活。隨后，MLKL形成多聚體并遷移至細胞膜上引起細胞壞死。
　　MLKL為TNF誘導的程序性細胞壞死的關(guān)鍵蛋白。然而，關(guān)于MLKL的活性調(diào)控依然是一個尚未完全闡明的問題。在本論文中，筆者發(fā)現(xiàn)Hsp90調(diào)控MLKL的功能與活性。通過驗證Hsp

3、90與MLKL的體內(nèi)結(jié)合，筆者證明Hsp90為一個新的MLKL結(jié)合蛋白，并為MLKL蛋白穩(wěn)定性和活性調(diào)控所必需。同時，筆者還發(fā)現(xiàn)，Hsp90除了調(diào)控MLKL的活性外，還同時調(diào)控其上游蛋白RIP3的活性。當用特異的小分子化合物17AAG抑制Hsp90的功能時，MLKL的蛋白穩(wěn)定性受到影響并通過蛋白酶體途徑被降解。
　　通過一系列實驗，筆者進一步發(fā)現(xiàn)Hsp90為TNF誘導的程序性細胞壞死所必需。Hsp90的功能性失活不僅會干擾壞死復(fù)合

4、體Necrosome的組裝，也會阻礙RIP3對MLKL的磷酸化，從而抑制TNF誘導的程序性細胞壞死。相反，當在細胞內(nèi)過表達Hsp90時，MLKL的多聚化以及細胞膜遷移等功能均會增強，這導致MLKL誘導的細胞壞死水平明顯上升。
　　綜上所述，本論文的工作發(fā)現(xiàn)了一個新的MLKL結(jié)合蛋白;一系列實驗有力地說明了Hsp90是TNF誘導的程序性細胞壞死信號通路中的重要調(diào)控蛋白。本文的工作發(fā)現(xiàn)了調(diào)控細胞壞死關(guān)鍵蛋白MLKL功能的一種重要機制。