超臨界流體技術(shù)制備納米布洛芬及其與多孔材料的復(fù)合制劑.pdf

1、市場(chǎng)上使用的藥物大多(估算一半以上的新藥)為非水溶性物質(zhì)，由于它們?cè)谒械娜芙舛鹊?，往往面臨生物利用率低、穩(wěn)定性差、毒副作用等問(wèn)題。納米制劑則通過(guò)藥物顆粒尺寸的減小來(lái)提高其在水中的溶解度。另外，藥物-多孔材料復(fù)合制劑可以通過(guò)對(duì)藥物的有效分散來(lái)提高其溶解速度從而提高藥物的生物利用度。超臨界流體技術(shù)是一種新型的綠色化學(xué)工藝方法，在藥物的細(xì)顆化研究方面已廣受關(guān)注。本研究選用布洛芬作為目標(biāo)藥物，分別采用超臨界流體技術(shù)之改進(jìn)PGSS(partic

2、le formationfrom gas-saturated solutions)方法和溶質(zhì)飽和超臨界負(fù)載技術(shù)制備布洛芬納米顆粒及其與多孔材料形成的復(fù)合制劑，探討操作條件對(duì)顆粒的大小、形貌、負(fù)載量以及溶出行為的影響。
　　為了選擇PGSS方法的操作條件，采用初終熔點(diǎn)法(the first and last melting points method，F(xiàn)LMP)和高壓微分掃描量熱儀(high-pressure differentia

3、l scanning calorimetry,HP-DSC)測(cè)定了PEG6000-布洛芬-CO2三元體系的固液氣平衡線。該體系在不同壓力(0.1，2.3，10.0 MPa)下的熔點(diǎn)-組成(T-w)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明:在考察條件內(nèi)，該體系為簡(jiǎn)單低共融體系，熔點(diǎn)隨著CO2壓力的升高而逐漸下降，其相圖類(lèi)型和共熔點(diǎn)組成幾乎是恒定的;PEG6000-布洛芬體系體系適用于PGSS方法;HP-DSC法和FLMP法測(cè)得的T-w數(shù)據(jù)吻合較好。
　　應(yīng)用改

4、進(jìn)的PGSS方法制備PEG6000/布洛芬復(fù)合顆粒，復(fù)合顆粒經(jīng)水洗離心分離除去PEG6000可得到平均粒徑為20-500 nm的布洛芬納米粒子。在研究的條件范圍內(nèi)，所得的布洛芬顆粒的平均粒徑隨著操作壓力的升高、布洛芬質(zhì)量含量或飽和溶液流量的減小而減小;隨著操作溫度的升高變化不大;隨著PEG分子量(當(dāng)分子量≥2000時(shí))增加而減小;而PEG400與PEG4000制備得到的顆粒粒徑近似。此外，在PEG6000-布洛芬低共熔點(diǎn)組成對(duì)布洛芬粒子

5、的尺寸和形貌并未表現(xiàn)出明顯影響。在模擬胃液(pH=1.4±0.02的鹽酸-氯化鉀緩沖溶液)、模擬腸液(pH=7.2±0.02的磷酸鹽緩沖溶液)及模擬胃腸連續(xù)溶出過(guò)程中，布洛芬納米顆粒的溶出速度相對(duì)于布洛芬原料、直接熔融混合得到的布洛芬顆粒均有較明顯的增加。
　　應(yīng)用溶質(zhì)飽和的超臨界負(fù)載方法和裝置，考察不同負(fù)載時(shí)間、不同負(fù)載溫度和不同負(fù)載壓力條件下，兩種負(fù)載材料(SiO2和β-環(huán)糊精(β-CD))對(duì)布洛芬的負(fù)載效果。測(cè)定得高壓(15

6、.0 MPa)、低壓(8.0 MPa)負(fù)載飽和時(shí)間分別為15h及20h以內(nèi)。在研究的溫度壓力范圍內(nèi)，布洛芬在SiO2和β-CD上的負(fù)載隨溫度的增加而增大，隨著壓力的增加先增大后(壓力大于17 MPa)略有下降;最大負(fù)載量可高達(dá)3.01 g布洛芬/gSiO2及0.157 g布洛芬/gβ-CD。從SEM照片可以看出，負(fù)載前后SiO2和β-CD的基本結(jié)構(gòu)并未發(fā)生明顯改變。在pH=1.4±0.02的鹽酸-氯化鉀緩沖溶液進(jìn)行溶出測(cè)驗(yàn)，結(jié)果表明:β