基于葛根芩連湯治療糖尿病的隨癥施量用藥策略研究.pdf

1、背景：慢性非傳染性疾病目前處于世界疾病譜的首要位置，在我國(guó)這類疾病因致死率、致殘率高、治療費(fèi)用巨大，也已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。既往研究表明，中醫(yī)藥對(duì)于冠心病、腫瘤、慢性腎病、糖尿病等疾病具有良好的療效，其整體觀及以患者為中心的治療模式，在慢性疾病的防治中體現(xiàn)了其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。因此對(duì)此類疾病的診療，是中醫(yī)藥相關(guān)研究的重點(diǎn)之一。
　　慢性病病程漫長(zhǎng)，病情復(fù)雜，在治療過(guò)程中需要對(duì)治療藥物的劑量或種類進(jìn)行調(diào)整。化學(xué)藥物的使用過(guò)程中，有藥理學(xué)

2、參數(shù)、肝功能評(píng)分、肌酐清除率等作為劑量調(diào)整的依據(jù)，但仍需根據(jù)患者具體情況進(jìn)行治療方案的調(diào)整，這一過(guò)程個(gè)體化差異明顯，與醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)相關(guān)，臨床結(jié)局差異大。這一問(wèn)題在中醫(yī)方藥治療過(guò)程中體現(xiàn)更為明顯。既往對(duì)于中醫(yī)藥臨床診療的研究，主要集中在初始用藥這一時(shí)點(diǎn)上，包括患者初始病證的確立和方藥種類、劑量的選擇。而對(duì)于治療過(guò)程中的藥物改變，討論較少，始終處于模糊的描述狀態(tài)，難以量化，難以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。
　　當(dāng)患者的病證及方藥確定之后，中醫(yī)臨床

3、醫(yī)師在治療過(guò)程常常根據(jù)患者病情的輕重，靈活進(jìn)行藥量調(diào)整，我們將這種動(dòng)態(tài)變化的給藥方法，稱為“隨癥施量”策略。這一策略突出了中醫(yī)個(gè)體化治療的特點(diǎn)，是一種“以人為本體”的臨床用量策略。對(duì)于這一策略的科學(xué)研究，將補(bǔ)充中醫(yī)藥對(duì)慢病治療過(guò)程研究的不足。
　　前期的研究中，我們確定了“隨癥施量”策略中的要素，即“指征”、“時(shí)機(jī)/拐點(diǎn)”及“量的變化”，如何量化表達(dá)這些要素，并將這些要素用于隨癥施量策略的臨床應(yīng)用，是本文的研究重點(diǎn)。
　　方

4、法：采用葛根芩連湯治療2型糖尿病作為慢性疾病中醫(yī)方藥治療的代表進(jìn)行研究。
　　研究分為兩部分:
　　研究一主要對(duì)一項(xiàng)葛根芩連湯治療初治2型糖尿病的臨床研究結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，得到隨癥施量策略的關(guān)鍵要素量化結(jié)果。采用Logistic回歸及相關(guān)分析的方法，對(duì)臨床研究中出現(xiàn)的“癥”（各項(xiàng)指標(biāo)、癥狀積分或其變化）與最終治療是否有效進(jìn)行相關(guān)性分析，找出與“有效”/“無(wú)效”結(jié)局相關(guān)的指標(biāo)，此指標(biāo)即為隨癥施量的“指征”要素。將篩選出的指標(biāo)，

5、設(shè)定不同大小的界值，采用二分類資料的Logistic回歸及卡方分析方法，對(duì)是否達(dá)到這一界值與最終治療是否有效，進(jìn)行分析，篩選出與治療是否有效最相關(guān)的界值，此指標(biāo)對(duì)應(yīng)的界值即為“隨癥施量”策略的“拐點(diǎn)”要素，其對(duì)應(yīng)的時(shí)間作為“隨癥施量”的“時(shí)機(jī)”要素。即，此“指標(biāo)”在此“時(shí)間”達(dá)到此“拐點(diǎn)”時(shí)，可以預(yù)測(cè)在治療終點(diǎn)時(shí)有良好的療效，可以不調(diào)整劑量，如未達(dá)到此“拐點(diǎn)”，需要對(duì)藥量進(jìn)行調(diào)整。再根據(jù)既往研究中與劑量相關(guān)的資料，得到“量的變化”要素。

6、根據(jù)以上要素，設(shè)計(jì)含有隨癥施量策略的臨床給藥方案。
　　研究二根據(jù)研究一中所得的方案進(jìn)行臨床研究。研究為隨機(jī)、平行對(duì)照的臨床研究。研究對(duì)象為葛根芩連湯治療的2型糖尿病初治患者，受試者隨機(jī)分為采用隨癥施量策略的研究組與不采用隨癥施量策略的對(duì)照組，每組患者各46例，觀察時(shí)間為12周，將糖化血紅蛋白水平及療效、血糖水平及療效、血脂水平、體重、BMI、腰臀圍、胰島素相關(guān)指數(shù)、血壓水平作為療效指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，比較兩組的治療效果差異。對(duì)不良事件

7、等安全性指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，比較兩組受試者的治療安全性。
　　結(jié)果：
　　研究一中得到，在葛根芩連湯治療2型初治糖尿病的隨癥施量策略中，可以作為“指征”要素的有: SEX、AGE、HEG、WEG0、YW0、GLU04、GLU06、GLU08、GLU010、CGLU04、CGLU08、YW08。作為“時(shí)機(jī)/拐點(diǎn)”要素的有:GLU04達(dá)到0.5mmol/L時(shí); GLU08達(dá)到0.5mmol/L、1mmol/L、1.5mmol/L時(shí);G

8、LU010達(dá)到0.5mmol/L、1mmol/L、1.5mmol/L時(shí);CGLU04達(dá)到1mmol/L時(shí);CGLU08達(dá)到1mmol/L、2mmol/L、3mmol/L時(shí)。作為“量的變化”要素的是:起始劑量為葛根60g黃芩22.5g黃連22.5g生甘草15g干姜3.5g，每次改變的劑量為以上劑量的二分之一。最終選擇“指征”為第四周空腹血糖的變化(GLU04)。“時(shí)機(jī)/拐點(diǎn)”為第四周空腹血糖變化達(dá)到0.5mmol/L時(shí)?！傲康淖兓睘槊看?/p>

9、增加劑量葛根20g黃芩11.25g黃連11.25g生甘草7.5g干姜1.75g。形成給藥方案。
　　研究二最終結(jié)果為:在12周觀察完成后，對(duì)于關(guān)鍵療效指標(biāo)糖化血紅蛋白，兩組在12周治療后均明顯下降，治療有效。隨癥施量組治療后降低0.71±1.00，明顯優(yōu)于非隨癥施量組降低0.31±0.63，糖化血紅蛋白療效在兩組之間沒(méi)有明顯差異。對(duì)于空腹血糖，在2周(0.74±0.944)、6周(0.79±1.33)、8周(0.44±1.26)、

10、10周(1.35±1.49)、12周(0.96±1.28)的隨癥施量組，10周(1.24±2.28)的不隨癥施量組中有明顯下降;下降值的組間比較沒(méi)有差異。對(duì)于餐后2小時(shí)血糖，在12周的隨癥施量組(1.99±3.30)、8周的不隨癥施量組(1.78±3.53)中有明顯下降;下降值方面，組間比較沒(méi)有差異。對(duì)于血糖的療效，兩組之間沒(méi)有差異。治療部分有效。對(duì)于血脂，隨癥施量組中TG治療前后有增加(-0.26±0.51)，其余指標(biāo)無(wú)明顯變化。兩組

11、下降值組間比較沒(méi)有差異。治療部分有效。對(duì)于體重、BMI、腰圍及臀圍，第8周(隨癥1.45±2.20，不隨癥1.34±2.68)、12周（隨癥2.45±2.33，不隨癥2.27±3.47）時(shí)兩組體重有明顯下降;第8周（隨癥0.54±0.79，不隨癥0.51±0.99）、12周（隨癥0.91±0.87，不隨癥0.86±1.30）時(shí)兩組BMI有明顯下降;腰圍在第8周(3.05±6.08)、12周(2.32±6.61)時(shí)隨癥施量組中有明顯下降。

12、臀圍在第8周(1.28±3.74)、12周(2.40±4.98)時(shí)隨癥施量組中有明顯下降。上述指標(biāo)差值在組間比較中沒(méi)有明顯差異。治療部分有效。對(duì)于胰島素相關(guān)指數(shù)，HOMAIR在12周的隨癥施量組(0.63±4.03)中有下降、不隨癥施量組（-0.10±3.27）中有升高，HOMAIS在12周后的不隨癥施量組中有升高(-0.00±0.01)，HOMAB12周后的隨癥施量組中有明顯升高（-6.85±49.59），治療部分有效。以上指標(biāo)差值組

13、間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于血壓，SBP兩組治療12周后均有所下降（隨癥1.92±11.22，不隨癥1.54±14.03），DBP在12周治療后，不隨癥施量組中有所上升(-0.83±7.42)。差異在組間比較中沒(méi)有差異。安全性觀察，隨癥施量組明顯優(yōu)于不隨癥施量組，整體研究中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。
　　結(jié)論：研究采用數(shù)據(jù)挖掘的方式，量化表達(dá)了“隨癥施量”策略中的各要素，根據(jù)獲得的要素設(shè)計(jì)了給藥方案，采用臨床研究的方法，證實(shí)了采用對(duì)該策略臨