基于微遺傳算法的中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)多目標(biāo)藥物合成優(yōu)化分析.pdf

1、在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中存在大量的多目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題，如藥物合成過(guò)程中成分最優(yōu)配比、藥物有效成分最優(yōu)提取條件確定、公共衛(wèi)生資源的最優(yōu)分配等問(wèn)題，我們將之統(tǒng)稱為決策分析。然而，要想從眾多復(fù)雜、多變的實(shí)際問(wèn)題中尋找到一個(gè)最優(yōu)解或一組最優(yōu)解集方案，就需要通過(guò)科學(xué)地試驗(yàn)設(shè)計(jì)，從試驗(yàn)域（試驗(yàn)影響因素的取值區(qū)域）中抽取合理的試驗(yàn)點(diǎn)，科學(xué)地安排試驗(yàn)，通過(guò)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析獲得試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的最優(yōu)條件，以達(dá)到優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)和低消耗的目的。正如Atkinson與Done

2、v在其著作《Optimum Experimental Designs》中提到：“一個(gè)精心設(shè)計(jì)的試驗(yàn)是認(rèn)識(shí)世界的有效方法?！?br>　　 在多因素、多水平的試驗(yàn)研究中，析因設(shè)計(jì)是指各因素不同水平完全交叉分組的一種試驗(yàn)方法，屬全面試驗(yàn)，是一種基于方差分析模型的設(shè)計(jì)。它不僅可以檢驗(yàn)每一因素各水平間的效應(yīng)差異，也可以檢驗(yàn)各因素之間的各級(jí)交互作用。然而，當(dāng)因素?cái)?shù)、水平數(shù)較多時(shí)，試驗(yàn)的次數(shù)會(huì)急劇增加，這在實(shí)際研究中往往是難以實(shí)現(xiàn)的。
　　

3、 因此，從全面試驗(yàn)中挑取出部分有代表性的點(diǎn)（實(shí)驗(yàn)組合）進(jìn)行試驗(yàn)的部分因子試驗(yàn)孕育而生。如20世紀(jì)50年代，日本著名統(tǒng)計(jì)學(xué)家田口玄一提出了正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以及同時(shí)期出現(xiàn)的擬合二階響應(yīng)曲面的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法—中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
　　 中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)以其科學(xué)、高效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)布點(diǎn)，從實(shí)驗(yàn)區(qū)域中選取最具代表性的試驗(yàn)點(diǎn)，用較少的試驗(yàn)次數(shù)可以快速找到目標(biāo)優(yōu)化的試驗(yàn)因素組合。然而試驗(yàn)所得的結(jié)果由于前期因素水平選取限制，只能給出目標(biāo)較優(yōu)時(shí)各因素的水平，若要找

4、到目標(biāo)最優(yōu)時(shí)各個(gè)試驗(yàn)因素的確切水平，就需要進(jìn)行多目標(biāo)尋優(yōu)的過(guò)程控制。傳統(tǒng)的多目標(biāo)優(yōu)化（如加權(quán)法、等高線圖法等）通常是將各目標(biāo)轉(zhuǎn)為一個(gè)或一系列單目標(biāo)進(jìn)行分析，優(yōu)化過(guò)程存在較大的主觀性和局部最優(yōu)問(wèn)題。新近發(fā)展起來(lái)的微遺傳算法，在尋優(yōu)過(guò)程中具有全局、高效的特點(diǎn)，在多目標(biāo)優(yōu)化中可以避免傳統(tǒng)優(yōu)化過(guò)程中的不足，為此，本次研究利用課題組成員陳益開(kāi)發(fā)的Matlab 2009a外掛SGALAB工具箱(beta 5.0)，對(duì)微遺傳算法在復(fù)雜多維解空間最優(yōu)解

5、進(jìn)行了程序測(cè)試，并在中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)條件下進(jìn)行多目標(biāo)藥物合成最優(yōu)條件的搜索，比較微遺傳算法與傳統(tǒng)優(yōu)化方法的優(yōu)化效果。研究的主要內(nèi)容有：
　　 第一部分中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)和多目標(biāo)微遺傳算法原理的概述。中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)是一類適合于因素和水平數(shù)較多情況下的設(shè)計(jì)方法，中心復(fù)合設(shè)計(jì)主要用于五水平多因素試驗(yàn)，Box-Behnken設(shè)計(jì)用于三水平的多因素試驗(yàn)；微遺傳算法是一類基于小種群的重新初始化，即通過(guò)較小的種群達(dá)到收斂，優(yōu)化過(guò)程使用了三類精英，保持了種

6、群的多樣性和解集非劣性。
　　 第二部分各種中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)如中心復(fù)合沒(méi)計(jì)(包括外切中心復(fù)合設(shè)計(jì)(CCC)、內(nèi)切中心復(fù)合設(shè)計(jì)(CCI)以及面心立方設(shè)計(jì)(CCF))和Box-Behnken設(shè)計(jì)(BBD)的適用范圍及特點(diǎn)比較。
　　 第三部分對(duì)微遺傳算法進(jìn)行多維解的程序測(cè)試。利用兩個(gè)目標(biāo)的復(fù)雜測(cè)試函數(shù)對(duì)微遺傳算法的程序進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果顯示：micro-GA進(jìn)行多目標(biāo)優(yōu)化效果理想、程序可行，可用于解決復(fù)雜多維解空間的問(wèn)題。
　

7、　 第四部分選用微遺傳算法優(yōu)化試驗(yàn)數(shù)據(jù)，篩選出最優(yōu)試驗(yàn)條件，對(duì)微遺傳算法與傳統(tǒng)多目標(biāo)優(yōu)化方法的優(yōu)化效果進(jìn)行比較。選用基于BBD設(shè)計(jì)的靜脈注射克拉霉素乳劑產(chǎn)生的血管刺激作用優(yōu)化數(shù)據(jù)和基于CCC設(shè)計(jì)的5-氟尿嘧啶肝動(dòng)脈栓塞微球的制備工藝的優(yōu)化數(shù)據(jù)進(jìn)行優(yōu)化分析，并與原文中優(yōu)化方法的優(yōu)化效果進(jìn)行比較。
　　 采用微遺傳算法(micro-GA)搜索基于BBD設(shè)計(jì)的靜脈注射克拉霉素乳劑的優(yōu)化數(shù)據(jù)，搜索當(dāng)評(píng)價(jià)指標(biāo)粒徑(nm)達(dá)到最小、ζ電位

8、(mV)達(dá)到最大、CLA乳劑相分布率(％)達(dá)到最大時(shí)各試驗(yàn)因素的取值水平。經(jīng)微遺傳算法(micro-GA)搜索得到的影響因素即琥珀酸維生素E、泊洛沙姆-188、0.1MNaOH最佳條件分別為：68.25％、0.52％、15.26％，評(píng)價(jià)指標(biāo)粒徑、ζ電位、CLA乳劑相分布率分別為：135.75nm、33.67mV、98.12％。相比于原文中的滿意度函數(shù)法：ζ電位增加了2.43mV，提高了8.47％，CLA乳劑相分布率增加了0.8％，因而確

9、定的試驗(yàn)條件更為理想，更可能滿足試驗(yàn)者的要求。
　　 采用微遺傳算法(micro-GA)搜索基于CCC設(shè)計(jì)的5-氟尿嘧啶肝動(dòng)脈栓塞微球的優(yōu)化數(shù)據(jù)，搜索當(dāng)評(píng)價(jià)指標(biāo)粒徑在30μm以上的情況下，微球載藥量、包封率均得到較大值情況下的各試驗(yàn)因素的取值水平。經(jīng)微遺傳算法(micro-GA)搜索得到的影響因素即明膠濃度、乳化劑的用量、乳化轉(zhuǎn)速最佳條件分別為：207.77mg·ml-1、0.27mg·ml-1、307r·min-1，評(píng)價(jià)指標(biāo)微

10、球載藥量、包封率、粒徑分別為：8.71％。77.09％、34.67μm。與傳統(tǒng)優(yōu)化方法相比，本次優(yōu)化在保證了微球粒徑在30μm以上的情況下，微球載藥量、包封率均取得較大值，其中包封率提高了0.57％；粒徑增加了1.75μm，優(yōu)化結(jié)果見(jiàn)表36。因此，經(jīng)微遺傳算法確定的試驗(yàn)條件可能更能滿足試驗(yàn)者的需求，優(yōu)化效果理想。
　　 綜上所述，中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以有效解決當(dāng)試驗(yàn)因素?cái)?shù)、水平數(shù)較多時(shí)試驗(yàn)次數(shù)較多的不可行問(wèn)題，通過(guò)對(duì)微遺傳算法在復(fù)雜多