三氧化二砷在以藥物誘導(dǎo)型1型糖尿病小鼠為受體的異種胰島移植模型中的作用研究.pdf

1、目的：胰島移植目前被視為1型糖尿病患者可能的治愈方案之一，目前基于埃德蒙頓方案的臨床胰島移植方案取得了很大成功，使眾多1型糖尿病患者脫離了對(duì)外源性胰島素的依賴(lài)，但是大部分患者在接受胰島移植治療后仍然無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間的維持理想的血糖控制效果，且其為了對(duì)抗移植排斥反應(yīng)所服用的免疫抑制劑本身也有相當(dāng)?shù)亩靖弊饔谩３酥?，胰島移植的發(fā)展也嚴(yán)重受限于同種供體來(lái)源不足的問(wèn)題，臨床供受體比例現(xiàn)為2/1。雖然異種來(lái)源的供體胰島細(xì)胞可以充足供應(yīng)，但異種移植物移

2、植入人體后相較于同種異體移植面臨的免疫排斥反應(yīng)更加劇烈，排斥機(jī)制也更加復(fù)雜。目前，異種移植的免疫排斥機(jī)制仍未完全明確，對(duì)同種異體移植有效的免疫抑制劑無(wú)法直接應(yīng)用到異種移植，因此，開(kāi)發(fā)新的異種移植免疫抑制劑方案，成為異種胰島移植所需要解決的重要課題之一。
　　方法：使用STZ對(duì)C57BL/6小鼠誘發(fā)1型糖尿病，然后建立Lewis大鼠到1型糖尿病C57BL/6小鼠的異種胰島移植模型。我們隨后將模型鼠依照用藥方案不同分為四組，分別為CO

3、NTROL（不用藥），Lef組(來(lái)氟米特10mg/kg/d)，As組(As2O3，5mg/kg/d)，以及Lef+As組(來(lái)氟米特，10mg/kg/d;As2O3，5mg/kg/d)。最后，我們將各組體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果交叉比較，進(jìn)而研究As2O3在異種胰島移植模型中對(duì)移植物及受體免疫系統(tǒng)所產(chǎn)生的作用。
　　結(jié)果：As2O3單用組(As)中位生存期為13天，較對(duì)照組(CONTROL)8天延長(zhǎng)5天。移植部位檢測(cè):As組CD4+T、CD8

4、+T細(xì)胞水平，及IL-2、IL-4、IFN-γ水平低于CONTROL組，F(xiàn)oxp3+及TGF-β水平高于CONTROL組。淋巴結(jié)檢測(cè):As組CD4+T、CD8+T細(xì)胞比例低于CONTROL組，F(xiàn)oxp3+Treg比例高于CONTROL組。脾臟檢測(cè):CD4+T、CD8+T細(xì)胞比例低于CONTROL組，B細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量低于CONTROL組。血清檢測(cè):As組IL-2、IL-4、IFN-γ，IgM、IgG2a水平低于CONTROL組。As2O3

5、與來(lái)氟米特聯(lián)合用藥組(Lef+As)在本次實(shí)驗(yàn)中錄得最好的生存期，中位生存期為29天，且在各項(xiàng)檢測(cè)中Lef+As組IL-2、IFN-γ、IgM、 IgG2a，IgG水平為各組最低，F(xiàn)oxp3+和TGF-β水平為各組最高。數(shù)據(jù)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)
　　結(jié)論：As2O3通過(guò)降低移植術(shù)后細(xì)胞免疫水平，提高Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平，并降低血清中部分抗體水平來(lái)延長(zhǎng)異種胰島移植物的生存期。As2O3與來(lái)氟米特聯(lián)合用藥，有