新型功能化藥物洗脫血管支架設計制造關鍵技術研究.pdf

1、基于血管支架的介入性治療方法具有微創(chuàng)傷和高效性，成為治療血管狹窄性冠心病的主要方法，但早期的裸支架植入技術帶來了支架內再狹窄的問題。介入治療造成血管壁損傷引發(fā)的平滑肌細胞增生、血栓形成及血管壁重塑被認為是造成再狹窄的三個主要原因。藥物洗脫血管支架利用血管支架解決血管壁重塑，通過血管支架表面攜載的藥物對血管受損傷部位進行局部給藥，預防平滑肌細胞增生和血栓形成，從而有效地解決了血管支架內再狹窄問題。
　　 目前大部分藥物洗脫血管支架

2、的本體使用原有的金屬裸支架設計，缺點是沒有考慮其載藥性能。有限元方法被廣泛應用于血管支架的輔助分析與設計，但所采用的材料本構關系都是基于傳統(tǒng)的彈塑性力學性質，而未能考慮血管支架桿的尺寸在小于100微米時會表現(xiàn)出與宏觀時所不同的細觀力學性質。金屬血管支架的加工工藝研究和測試方面的文獻缺少指導性和實際操作性。由于技術壟斷和技術保密的原因，關于涂層技術的文獻公開報道很少，目前國內藥物支架生產(chǎn)商采用的涂層技術以仿制國外為主。本文以設計制造出具有

3、預防再狹窄的新型微孔結構藥物洗脫血管支架為目的，對設計制造過程中的關鍵技術問題進行研究，主要研究內容包括:新型微孔結構血管支架的設計與分析、新型微孔結構血管支架的加工工藝、新型載藥涂層材料的制備與性能評價、新型藥物洗脫血管支架的涂層工藝、新型藥物洗脫血管支架的體外性能測試與動物實驗評價。通過研究取得下列創(chuàng)新性研究成果:
　　 (1)建立基于細觀力學的支架材料本構關系，融合血管支架彈塑性大變形理論、非線性理論，為更加準確地分析血管

4、支架力學擴張過程提供理論基礎。血管支架的變形過程涉及到塑性大變形和接觸等，闡述了有限元方法分析研究血管支架擴張變形時所應用的力學基礎理論。首先基于塑性變形理論的屈服準則、硬化法則、流動法則等基本法則，推導了血管支架變形的彈塑性應力應變關系;其次討論了血管支架變形的非線性特點及對于接觸等非線性問題的處理;由于血管支架桿的微細尺寸導致其材料性能與宏觀的差異，重點闡述了考慮材料細觀力學性能的晶體塑性理論，引入晶體變形運動學，推導了血管支架材料

5、基于細觀力學的晶體塑性材料本構關系，并基于所述晶體塑性理論的相關材料公式和應力更新算法，參照有限元分析軟件ABAQUS的用戶材料程序的接口規(guī)范，用FORTRAN語言進行了用戶材料子程序的編程并驗證。
　　 (2)創(chuàng)新性地設計出便于載藥的微孔結構血管支架，通過對支架擴張過程變形的數(shù)值模擬，優(yōu)化了開孔設計，有效提高了血管支架的載藥量。針對藥物洗脫血管支架載藥的要求，結合支架工作過程的變形特點，提出了在血管支架的支撐環(huán)上開微孔的結構設

6、計。研究闡述了有限元分析血管支架工作過程的關鍵技術，考慮球囊與支架的摩擦，模擬分析了血管支架壓握與擴張的完整過程，重點考察支架的徑向回彈與軸向短縮特性?；趯ξ撮_孔血管支架的分析結果，選擇合理的摩擦系數(shù)，分析了微孔結構血管支架開孔部位的變形特點，改進了開孔的設計，確保最終的微孔設計在工作過程中滿足力學支撐要求，并可顯著增加載藥功能。最后基于細觀力學的晶體塑性材料本構關系分析了支架的變形，得到的結果更能反映血管支架在微細尺寸的力學性能，提

7、高了分析的精確性。
　　 (3)系統(tǒng)研究并總結新型微孔結構血管支架制備所涉及的的激光雕刻、電解拋光、熱處理等關鍵工藝，制作出新型微孔結構血管支架原型產(chǎn)品。針對微孔結構血管支架的加工要求，對加工過程中可能影響質量的因素進行分析。通過選擇合適的切割速度、輔助氣體參數(shù)，特別對激光切割路徑的設計進行了優(yōu)化，為切割出合格的新型微孔結構血管支架提供了保證。進一步研究了新型微孔結構血管支架的后處理，重點討論了血管支架的電解拋光，分析了電壓、時

8、間、溫度等對拋光質量的影響，確立了最佳的拋光參數(shù)。通過真空熱處理工藝改善血管支架的晶粒度和顯微硬度?；谏鲜鲅芯?，加工出新型微孔結構血管支架。
　　 (4)通過跨學科合作首創(chuàng)選用自制的聚砜—聚氧化乙烯嵌段共聚物作為一種新的藥物涂層載體材料，研究發(fā)現(xiàn)該嵌段共聚物涂層材料中聚氧化乙烯含量對藥物緩釋速度的影響規(guī)律，并找到最適合血管支架藥物緩釋的聚氧化乙烯含量。通過控制氯原子封端的聚氧化乙烯預聚物(PEO-Cl2)與4，4'-二氯二苯砜

9、(DCDPS)和4，4'-二羥基聯(lián)苯(DHBP)之間的摩爾比制得了具有不同聚氧化乙烯(PEO)含量的聚砜(PSF)-聚氧化乙烯(PEO)嵌段共聚物(PSF-PEO)材料，其結構中剛性的PSF鏈段具有疏水性，而柔性的PEO鏈段則具有親水性。PSF鏈段保證了聚合物材料良好的力學強度，PEO鏈段則提供了聚合物材料優(yōu)異的彈性。試驗表明該涂層材料具有優(yōu)異的生物相容性和力學性能。Paclitaxel和Sirolimus是目前治療心血管疾病常見的兩種

10、藥物，試驗表明PSF-PEO與這兩種藥物都具有很好的相容性，而且通過改變PSF-PEO中PEO鏈段的含量可以調節(jié)其藥物控釋性能，聚氧化乙烯含量越高，藥物釋放得越快，這是由于聚合物中聚氧化乙烯含量越高其在模擬體液中的溶脹度越大的緣故。藥物釋放曲線測定結果表明聚氧化乙烯含量為30％的PSF-PEO的最適合用作血管支架的藥物涂層載體。
　　 (5)基于超聲霧化噴涂方法，實現(xiàn)微孔結構血管支架本體與含藥涂層材料的集成，制作完成新型功能化藥

11、物洗脫血管支架成品。載藥涂層工藝是影響物洗脫血管支架成敗的關鍵，基于超聲霧化的理論，分析了影響涂層質量的主要因素，通過正交試驗設計方法確定了超聲霧化噴涂的最佳工藝參數(shù)，制作出具有設定載藥量和穩(wěn)定涂層的新型微孔結構藥物洗脫血管支架成品。
　　 (6)在上述研究的基礎上，對開發(fā)的新型功能化藥物洗脫血管支架進行了體外性能測試和動物實驗，驗證了其安全性與有效性，為進一步臨床研究提供了有力的保證。利用自建的血管支架擴張實驗平臺對藥物洗脫血