泊洛沙姆-聚丙烯酸接枝共聚物原位凝膠的研究.pdf

1、原位凝膠(insitugel)是指以溶液狀態(tài)給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成的非化學(xué)交聯(lián)的半固體制劑。該傳遞系統(tǒng)完美地融合了溶液劑的給藥簡(jiǎn)便與凝膠劑的眼部滯留時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，特別適合用作眼部給藥的載體。本文合成了溫敏型泊洛沙姆-聚丙烯酸接枝共聚物(Pluronic-PAA接枝共聚物)，制備具有適宜膠凝溫度且低膠凝濃度的原位凝膠，運(yùn)用動(dòng)態(tài)流變學(xué)方法表征膠凝過(guò)程，探討原位凝膠中的藥物釋放行為與規(guī)律，并對(duì)原位凝膠的滯留性質(zhì)進(jìn)行研究。國(guó)內(nèi)首次

2、合成Pluronic-PAA接枝共聚物，并將其用于眼部給藥系統(tǒng)。 以丙烯酸(acrylicacid，AA)和泊洛沙姆407(F127)為單體，偶氮二異丁腈為引發(fā)劑，采用分散聚合的方法合成了AA/F127摩爾比介于1.07～3，12的Pluronic-PAA接枝共聚物，并對(duì)其進(jìn)行了全面的表征。1H-NMR譜圖數(shù)據(jù)解析計(jì)算得到共聚物中AA/F127的摩爾比。共聚物溶液膠凝溫度介于32～370C，隨分子結(jié)構(gòu)中AA/F127比例增加而降

3、低。本文合成的Pluronic-PAA接枝共聚物的分子量介于20000～25000之間，不同于Bromberg等人研究的Plurouc-PAA接枝共聚物(分子量介于105～106之間)。 動(dòng)態(tài)流變實(shí)驗(yàn)研究在正弦交變應(yīng)力作用下凝膠的特定響應(yīng)，提供黏彈性流體力學(xué)性質(zhì)的重要信息。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)彈性模量對(duì)溫度曲線的微分曲線最高點(diǎn)對(duì)應(yīng)的溫度為膠凝溫度(Tgel)，能更加客觀的反映彈性模量隨溫度的變化趨勢(shì)。Pluronic-PAA接枝共聚物溶液

4、在室溫下為流動(dòng)性較好的低黏度液體，升溫過(guò)程中彈性模量和黏性模量呈指數(shù)增長(zhǎng)，當(dāng)溫度到達(dá)膠凝溫度后，共聚物溶液形成具有黏彈性的凝膠。凝膠強(qiáng)度隨共聚物濃度和分子結(jié)構(gòu)中AA/F127比例增加而增加。 以維生素B12(VB12)和加替沙星(GTX)為模型藥物，根據(jù)眼部用藥的體內(nèi)特征，采用改良型擴(kuò)散池模型作為釋放裝置，同時(shí)考察凝膠溶蝕及藥物釋放行為。Pluroluc-PAA接枝共聚物凝膠中藥物的釋放完全受溶蝕控制，且二者均遵循零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程

5、。處方組成確定的情況下，不同性質(zhì)的藥物具有恒定的釋放速率。隨著共聚物濃度和分子結(jié)構(gòu)中AA/F127比例的增大，可顯著減緩藥物釋放。結(jié)果與流變學(xué)研究吻合，說(shuō)明凝膠強(qiáng)度是影響藥物釋放的主要因素之一。 X射線衍射和紅外光譜分析結(jié)果表明Pluronic-PAA接枝共聚物與藥物之間的相互作用是影響藥物釋放的另一個(gè)因素。藥物分子以無(wú)定形狀態(tài)分散在共聚物中，VB12分子與共聚物分子之間形成酯鍵，而GTX分子與共聚物分子之間形成酰胺鍵。掃描電子

6、顯微觀察凝膠凍干產(chǎn)物，證明兩種藥物與Pluronic-PAA接枝共聚物之間的相互作用完全不同。 以市售滴眼液作為對(duì)照，對(duì)Pluronic-PAA共聚物原位凝膠的眼部滯留性質(zhì)進(jìn)行了研究。原位凝膠組的VB12滯留總量和tMRT較對(duì)照組增加至1.7倍和4.0倍，GTX滯留總量和tMRT較對(duì)照組增加至1.8倍和4.1倍。說(shuō)明Pluronic-PAA接枝共聚物原位凝膠可以延長(zhǎng)藥物在眼部滯留時(shí)間，從而達(dá)到提高藥物生物利用度的目的。Pluro