HIV-1整合酶抑制劑的設(shè)計、合成與活性研究.pdf

1、人免疫缺陷病毒(HIV)復(fù)制過程中，整合酶負(fù)責(zé)將病毒cDNA整合到宿主細(xì)胞的DNA中，而人體細(xì)胞中無整合酶功能的類似物，所以整合酶是研發(fā)抗HIV藥物的一個非常有意義的靶點。
　　 本文以HIV-1整合酶結(jié)構(gòu)為研究對象，采用計算機輔助藥物設(shè)計方法進(jìn)行HIV-1整合酶抑制劑的設(shè)計、改造和虛擬篩選。設(shè)計出兩類先導(dǎo)化合物：一類是N-苯基磺?；?L-亮氨酰-N-2-苯并噻唑基乙酰胺小分子肽類化合物，另一類是N，N’-（1，4-哌嗪二基-3

2、，1-丙二基）雙[2-（2-噻吩基）]-4-喹啉甲酰胺。在先導(dǎo)化合物的基礎(chǔ)上，針對小分子肽類設(shè)計合成了九種含有不同取代基如-CH3、-Br和-CH2CH(CH3)2的二肽類衍生物。對于喹啉-4-甲酰胺類，設(shè)計合成了十種含有不同取代基如-Cl、-CH3、2-thiophenyl和-phenyl的衍生物。所有的結(jié)構(gòu)均通過核磁共振譜、紅外光譜及質(zhì)譜的驗證。
　　 利用整合酶酶聯(lián)免疫檢測法(ELISA)對這十九種新化合物進(jìn)行了活性測定。

3、結(jié)果表明：二肽類衍生物中N-[（4-甲基苯基）磺酰基]-L-苯丙氨酰-N-2-苯并噻唑基乙酰胺和N-[（4-甲基苯基）磺?；鵠-L-亮氨酰-N-2-苯并噻唑基乙酰胺具有較好的抑制活性，抑制率分別為29.13％和21.48％;喹啉-4-甲酰胺類中的N，N’-（1，4-哌嗪二基-3，1-丙二基）雙[2-（2-噻吩基）]雙(6-甲基)-4-喹啉酰胺和N，N’-(1，4-哌嗪二基-3，1-丙二基)雙(2-苯基)雙(6-甲基)-4-喹啉酰胺具有好