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文檔簡介
1、惡性腫瘤是危害人們生命健康的重大疾病,其死亡率僅次于心血管病而居第二?,F(xiàn)在臨床應用的傳統(tǒng)抗腫瘤藥物最大的缺點是毒性大、選擇性低,尋找高效、低毒、對靶點特異性強的新型抗癌藥物己成為當前抗腫瘤藥物研究的發(fā)展方向。腫瘤學研究表明,細胞周期失控是癌變的重要原因。在腫瘤細胞分化增殖信號通路的許多關鍵酶現(xiàn)已成為藥物篩選重要靶點。其中,細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑已被證實可有效阻滯癌細胞周期,抑制腫瘤細胞增殖,對該類抑制劑的深入研究將成為腫
2、瘤治療的新亮點。
本論文以本實驗室前期工作篩選出的活性化合物L41為先導物,根據(jù)CDK蛋白與配體的結構解析結果,綜合分析L41衍生物的構效關系,在保留先導物與靶點蛋白結合位點形成氫鍵基團的基礎上,增加與CDK的ATP結合口袋的結合位點,共設計、合成了一系列新型查爾酮類化合物。共計47個新化合物,其中目標化合物22個,新中間體25個。
我們還針對先導物的化學合成路線進行了改進。從原工藝路線的乙?;虚g體出發(fā),先
3、進行Boc保護,再進行羥醛縮合,最后脫保護基得到目標化合物。新工藝路線雖然增加了保護和脫保護步驟,但使副反應減少,后處理操作簡單,并將其做成鹽酸鹽以提高該化合物的水溶性,為進一步研究開發(fā)奠定了基礎。另外合成實驗中意外地發(fā)現(xiàn)苯乙酮與取代苯甲醛可直接得到環(huán)合的二氫黃酮衍生物,進而系統(tǒng)地研究了查爾酮環(huán)合實驗條件,為黃烷酮衍生物的合成途徑提供了一種更為方便的選擇。
目標化合物的CDK1抑制活性的初步實驗結果表明,化合物A4、A7、
4、A8、A10、A19、B2在50UM濃度水平表現(xiàn)出與先導物L41相當?shù)囊种苹钚浴D繕嘶衔镆种艸CT116的體外抗腫瘤實驗表明,哌啶環(huán)氮原子引入BOC保護所得目標化合物4A0-19和481-3的體外抑瘤活性明顯降低,表明哌啶環(huán)上仲胺氮原子對于化合物的抗腫瘤活性方面具有重要作用,而且化合物A5、A7、A8、A9、B2、4A13對HCT116細胞的抑制作用強于先導物L41。在此基礎上,選擇上述6個活性較好的化合物進一步測定其對A549、MC
5、F-7、Hela等7株腫瘤細胞株的體外抑制作用,結果顯示化合物A5、A8的活性較高,對7株腫瘤細胞的增殖抑制的IC50值均低于先導物L41,具有廣譜的體外抗腫瘤活性。其中A8對MDA-MB231的抑制作用IC50值較低,可達到0.83uM?;衔顰7、A9亦表現(xiàn)出較強的體外抑制腫瘤細胞增殖作用。
鑒于先導物Flavopiridol抗腫瘤機制是多方面的,我們選擇了體外抗瘤譜較廣且同時具有CDK1抑制活性的化合物A8進行初步的
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