低強(qiáng)度迷走神經(jīng)干刺激預(yù)防和抑制心房顫動(dòng)的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、心房顫動(dòng)(房顫)是臨床工作中最常見(jiàn)的心律失常之一,目前認(rèn)為是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。1947年Scherf最早提出了局灶觸發(fā)可啟動(dòng)房顫的觀點(diǎn)。1964年,Moe等提出“多子波學(xué)說(shuō)”,并一直被廣泛接受。多子波賴以存在的心房肌被稱作房顫形成的基質(zhì)。目前認(rèn)為觸發(fā)灶或／和基質(zhì)是房顫發(fā)生或／和維持的主要機(jī)制。觸發(fā)灶的形成不是孤立的,即使有了基質(zhì)也不一定發(fā)生房顫,仍然受到諸多因素的影響。在這些與觸發(fā)灶和基質(zhì)相關(guān)的因素中,自主神經(jīng),即交感神經(jīng)與迷走神

2、經(jīng)興奮性調(diào)節(jié)失衡在房顫的發(fā)生與維持中所起的作用不可忽視。近年來(lái),大量研究發(fā)現(xiàn)心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生、維持中扮演重要角色。房顫的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制十分復(fù)雜,心臟作為靶器官同時(shí)接受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的支配,最終表現(xiàn)為二者功能的協(xié)調(diào)和平衡,房顫的發(fā)生與心臟自主神經(jīng)張力改變關(guān)系密切。
　　 從上世紀(jì)早期開(kāi)始,頸部迷走神經(jīng)干的刺激一直被公認(rèn)為是房顫誘發(fā)和持續(xù)的重要因素之一。其可能的機(jī)制是縮短心房的不應(yīng)期和增加心房不應(yīng)期離散度從而加速

3、多重折返環(huán)的形成。但最近的一系列相關(guān)研究和我們實(shí)驗(yàn)室的最新動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,低強(qiáng)度的頸部迷走神經(jīng)刺激與閾上刺激不同,反而有可能是一種預(yù)防和治療房顫的有效手段。Zhang等發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸迷走神經(jīng)刺激引起的房顫是強(qiáng)度依賴性的,高強(qiáng)度迷走神經(jīng)刺激有利于房顫的發(fā)生而較低強(qiáng)度的刺激則對(duì)房顫的發(fā)生沒(méi)有影響。Takei等首先進(jìn)行雙側(cè)的迷走神經(jīng)刺激使心率下降30％,隨后進(jìn)行的7小時(shí)心房快速起搏并不能使心房的ERP縮短。這些發(fā)現(xiàn)表明迷走神經(jīng)并不都是致心律

4、失常,也可能有抗心律失常作用?！胺款澱T發(fā)房顫(AF begets AF)”目前被認(rèn)為是房顫發(fā)生和維持的重要機(jī)制,這個(gè)概念最早由Wiffel在1997年提出。他運(yùn)用心房快速起搏的模型指出房顫本身可以引起心房解剖、電生理以及超微結(jié)構(gòu)的一系列重構(gòu),從而使房顫從陣發(fā)向持續(xù)轉(zhuǎn)化。我們實(shí)驗(yàn)室最近的研究表明這種急性期的重構(gòu)可能與心臟自主神經(jīng)叢的功能活性增高有關(guān),消融GP可以阻斷這種重構(gòu)的過(guò)程。本研究提出這樣一個(gè)假說(shuō):采用與臨床上治療癲癇類似的安全的低

5、強(qiáng)度迷走神經(jīng)刺激可有效地抑制肺靜脈區(qū)和非肺靜脈區(qū)局灶性房顫的發(fā)生,作用機(jī)制可能心臟自主神經(jīng)叢(GP)功能被抑制有關(guān)；而低強(qiáng)度迷走神經(jīng)刺激同樣可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)房顫誘導(dǎo)的心房重構(gòu)的發(fā)生。
　　 1、低強(qiáng)度迷走神經(jīng)干刺激治療局灶性房顫的實(shí)驗(yàn)研究
　　 目的:建立在心房和肺靜脈區(qū)不應(yīng)期進(jìn)行高頻電刺激誘發(fā)局灶性房顫的動(dòng)物模型,并應(yīng)用該模型驗(yàn)證雙側(cè)頸迷走神經(jīng)干低頻刺激能否抑制局灶性房顫。
　　 方法:23條雄性犬分為4組,分別

6、為對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組1、實(shí)驗(yàn)組2和實(shí)驗(yàn)組3。所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均使用苯巴比妥鈉靜脈麻醉,在雙側(cè)頸迷走神經(jīng)干處植入電極。刺激儀同時(shí)對(duì)雙側(cè)迷走神經(jīng)進(jìn)行連續(xù)的高頻率刺激,頻率為20Hz,脈寬為0.1ms。刺激時(shí)能引起竇性心率下降或房室傳導(dǎo)阻滯的最低電壓定義為閾值電壓。低強(qiáng)度刺激則定義為比閾值強(qiáng)度低10％或50％。在左上、左下、右上、右下肺靜脈以及左右心耳處分別縫合固定多級(jí)電極導(dǎo)管以進(jìn)行心電信號(hào)記錄和刺激。對(duì)照組(n=5)只進(jìn)行開(kāi)胸和電極植入,不進(jìn)行低強(qiáng)

7、度迷走神經(jīng)刺激；實(shí)驗(yàn)組1(n=8)以閾值的90％行低強(qiáng)度迷走神經(jīng)刺激3小時(shí)；實(shí)驗(yàn)組2(n=4)以閾值的50％行低強(qiáng)度迷走神經(jīng)刺激3小時(shí)；實(shí)驗(yàn)組3(n=6)切斷雙側(cè)頸迷走神經(jīng)干并在切斷處遠(yuǎn)端以閾值的90％進(jìn)行低強(qiáng)度迷走神經(jīng)刺激3小時(shí)。每條實(shí)驗(yàn)犬均在基線和低強(qiáng)度刺激的每個(gè)小時(shí)末進(jìn)行局灶性房顫誘發(fā)能力的評(píng)估。評(píng)估的方法是首先行180bpm的心房起搏,在起搏后2ms時(shí)在各個(gè)肺靜脈以及心耳處分別進(jìn)行一串高頻刺激(頻率200Hz,刺激波時(shí)程0.1m

8、s到1ms,刺激總時(shí)間40ms),以能誘發(fā)房顫的最低輸出電壓為房顫的誘發(fā)閾值。
　　 結(jié)果:與對(duì)照組相比,低密度迷走神經(jīng)刺激在各個(gè)記錄位點(diǎn)均能使房顫的誘發(fā)閾值進(jìn)行性下降,在四個(gè)肺靜脈區(qū)差異則更為明顯。而且該效應(yīng)與是否離斷雙側(cè)頸迷走神經(jīng)干無(wú)關(guān)
　　 結(jié)論:低強(qiáng)度迷走神經(jīng)刺激能夠預(yù)防肺靜脈和心耳區(qū)域興奮性增高所引起的局灶性房顫。
　　 2低強(qiáng)度迷走神經(jīng)干刺激預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心房顫動(dòng)所致的心房重構(gòu)的實(shí)驗(yàn)研究
　　 目

9、的:驗(yàn)證低強(qiáng)度頸迷走神經(jīng)干刺激是否能夠預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心房顫動(dòng)以及房顫誘導(dǎo)的心房重構(gòu)。
　　 方法:33條雄性犬分為5組,每條犬均接受刺激儀同時(shí)對(duì)雙側(cè)迷走神經(jīng)進(jìn)行連續(xù)的高頻率刺激,頻率為20Hz,脈寬為0.1ms。刺激時(shí)能引起竇性心率下降或房室傳導(dǎo)阻滯的最低電壓定義為閾值電壓。低強(qiáng)度刺激則定義為閾值強(qiáng)度的50％或90％。實(shí)驗(yàn)組1(n=7):實(shí)驗(yàn)犬接受6個(gè)小時(shí)的心房快速起搏,從第4個(gè)小時(shí)起同時(shí)進(jìn)行低強(qiáng)度頸迷走神經(jīng)干刺激,在基線和每個(gè)小時(shí)

10、末均通過(guò)程序刺激測(cè)量有效不應(yīng)期(ERP)和房顫誘發(fā)窗口(WOV)。實(shí)驗(yàn)組2(n=4):實(shí)驗(yàn)犬同時(shí)接受6個(gè)小時(shí)的心房快速起搏和低強(qiáng)度頸迷走神經(jīng)干刺激,也在基線和每個(gè)小時(shí)末測(cè)量ERP和WOV。對(duì)照組(n=3):僅進(jìn)行3個(gè)小時(shí)的LL-VNS而不進(jìn)行心房快速起搏,在每小時(shí)末進(jìn)行ERP和WOV的檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)組3(11=10):實(shí)驗(yàn)犬接受3個(gè)小時(shí)的低強(qiáng)度頸迷走神經(jīng)干刺激,在基線和3小時(shí)末將濃度為10mM乙酰膽堿注射入心房的右前神經(jīng)叢并誘發(fā)持續(xù)性房顫,

11、測(cè)量各自的房顫持續(xù)時(shí)間和房顫周長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)組4(n=9):基本實(shí)驗(yàn)步驟同實(shí)驗(yàn)組3,但在在基線和每小時(shí)末將濃度為10mM乙酰膽堿滴在右心耳表面誘發(fā)持續(xù)性房顫,并測(cè)量房顫持續(xù)時(shí)間和房顫周長(zhǎng)。
　　 結(jié)果:實(shí)驗(yàn)組1:在單獨(dú)進(jìn)行心房快速起搏的前3個(gè)小時(shí),心房的ERP和WOV進(jìn)行性縮短,但隨著低強(qiáng)度頸迷走神經(jīng)干刺激的加入,這種趨勢(shì)被抑制和逆轉(zhuǎn),在第6個(gè)小時(shí)時(shí),ERP和WOV回到了基線水平。實(shí)驗(yàn)組2:6個(gè)小時(shí)后ERP和WOV沒(méi)有發(fā)生任何改變(P