β受體應(yīng)用現(xiàn)狀和存在問題

1、?-受體阻滯劑:應(yīng)用現(xiàn)狀和存在問題,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院張 運(yùn),?-受體阻滯劑臨床應(yīng)用,歷史、作用機(jī)制和藥物特點(diǎn)?-受體阻滯劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)治療臨床應(yīng)用誤區(qū),,?阻滯劑—必不可少的心血管藥物,β腎上腺素受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是20世紀(jì)藥理學(xué)和藥物治療學(xué)上重大進(jìn)展的里程碑之一諾貝爾評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)在授予James Black 爵士1988年生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)時(shí)評(píng)論：“……自從200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來，?-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉

2、大的突破……”,,腎上腺素能神經(jīng)的心血管受體激動(dòng)效應(yīng),,人類心臟腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的生物學(xué)反應(yīng),,,臨床常用?-阻滯劑的分類和附屬特性,?-阻滯劑治療心血管疾病的機(jī)制,減慢心率降低交感神經(jīng)張力抑制過度、持續(xù)的神經(jīng)激素活性增高減少心律失常（包括復(fù)雜室性心律失常）提高心室顫動(dòng)閾值減少心肌耗氧，緩解心肌缺血，縮小梗死面積,,,?-阻滯劑：適應(yīng)證最多的心血管藥物,Wilhelmsen L, et al. J Hyperts 1987;

3、 5: 561-572Wilstrand J, et al. JAMA 1988; 259: 1976-1982Hjalmarson A, et al. Lancet 1981; 11:623-827Research Group. Br Heart J 1986; 56: 400-413Roberts R, et al. Circulation 1991; 83: 422-437Olsson G, et al. J Am Co

4、ll Cardiol. 1985; 5: 1428-1437Kennedy HL, et al. Am J Cardiol 1994; 74: 674-680,?-阻滯劑治療高血壓的合理性,有效降低血壓對(duì)老年和青年病人同樣有效美托洛爾、普萘洛爾和阿替洛爾已有長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的臨床試驗(yàn)研究可與其它作用機(jī)制的抗高血壓藥物聯(lián)合使用,Opie LH, et al. In: Drugs for the Heart. 4th ed. 199

5、5: 1-30Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatmentof High Blood Pressure. Arch Intern Med 1993; 153: 154-183,MAPHY研究中美托洛爾降低高血壓患者總死亡率,Wilstrand J, et al. JAMA 1988; 259: 1976-1982,,時(shí)間(年),累積死亡數(shù),利尿劑(

6、83/1625),美托洛爾(65/1609),P=0.028,降低危險(xiǎn)率22％,MAPHY＝高血壓患者中美托洛爾預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化,9080706050403020100,012 3 4 5 6 7 8 9 10 11,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,000000,美托洛爾在心肌梗塞中的作用,減輕心肌缺血減少心肌作功減少心肌無氧代謝減少心肌ST段抬高緩解缺血性胸

7、痛減少室上性心律失常, 提高室顫閾值縮小梗死面積，防止再梗死降低長(zhǎng)期死亡率,Goteborg Metoprolol Study中美托洛爾減少了急性心梗和心梗后患者的死亡率前3個(gè)月治療期間累積死亡率,Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984; 53: 9D-14D,,累積死亡數(shù),美托洛爾(n=698),安慰劑(n=697),時(shí)間(天),P<0.024,降低危險(xiǎn)率36％,70605040

8、3020100,0102030405060708090,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,斯德哥爾摩美托洛爾試驗(yàn)中美托洛爾減少了心肌梗死存活者中心臟性猝死的累積發(fā)生率,Olsson G, et al. Am J Cardiol 1985; 5: 1428-1437,,14121086420,4812162024283236,累積死亡率(%),美托洛爾(9/154),安慰劑(2

9、1/147),時(shí)間(月),P<0.05,降低危險(xiǎn)率57％,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,心肌梗死后的?阻滯劑選擇,非選擇性?-阻滯劑（如普萘洛爾）副作用較多見?1選擇性阻滯劑（如美托洛爾）副作用較少，可用于伴有慢性阻塞性肺病、糖尿病、血脂異常或外周動(dòng)脈疾病的患者有內(nèi)源性擬交感神經(jīng)活性的?-阻滯劑（如吲哚洛爾、醋丁洛爾）不能應(yīng)用于心肌梗死后患者有外周?-阻滯作用的?-阻滯劑（如拉貝洛爾、卡維地洛）缺乏研究，尚未獲準(zhǔn)在心

10、肌梗死后使用,,Howard PA, et al. Am Fam Physician 2000, 62:1853-60,,?-阻滯劑治療心律失常的合理性,減慢心率對(duì)循環(huán)血中兒茶酚胺增高引起的心律失常有特效(急性心肌梗死早期，焦慮，手術(shù)后應(yīng)激等)經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用美托洛爾與電生理指導(dǎo)的抗心律失常治療同樣有效促心律失常危險(xiǎn)性小已知心肌梗死后應(yīng)用?受體阻滯劑能減少心臟性猝死的發(fā)生,Steinbeck G, et al.N Engl J

11、 Engl J Med 1992; 327: 987-992Opie LH, et al. In: Drugs for the Heart. 4th ed. 1995: 1-30,心率增快是心血管病危險(xiǎn)性的標(biāo)志,大量證據(jù)表明: 心率過快是SNS活性過高有意義的指標(biāo)，也是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展和死亡強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素；尤其在男性中，是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的危險(xiǎn)因素，而且也可起到預(yù)警作用。,CAST試驗(yàn)中只有?-阻滯劑能降低死亡危險(xiǎn),Ke

12、nnedy HL, et al. Am J Cardiol 1994; 74: 674-680,CAST= Cardiac Arrhythmia Suppression Trial,?阻滯劑治療慢性心衰的根本基礎(chǔ),慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重塑?阻滯劑治療心衰的臨床試驗(yàn)亦表明，治療初期對(duì)心功能有明顯的抑制作用，LVEF降低。但長(zhǎng)期治療(>3月時(shí))則一致改善心功能，LVEF明顯增加這種急性藥理作用與長(zhǎng)期治療截然不同的效應(yīng)被

13、認(rèn)為是內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”，而且是一種時(shí)間依賴性生物學(xué)效應(yīng)。體外研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明心功能的改善是由于內(nèi)源性心肌細(xì)胞收縮功能的加強(qiáng),Eichhorn EJ. Am J Med 1992; 92: 527-538,神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)的持續(xù)異常激活與心肌重塑之間形成惡性循環(huán) 阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子的異常激活從而阻斷惡性循環(huán) 是治療慢性收縮性心力衰竭的關(guān)鍵,,,中華心血管病雜志 2002, 30

14、(1):7-23,美托洛爾提高擴(kuò)張型心肌病的左心室射血分?jǐn)?shù),*P<0.05***P<0.0001#P=0.013 ，與標(biāo)準(zhǔn)治療比較,Hall SA, et al. J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-1161,,,,,,,4035302520,左心室射血分?jǐn)?shù)(％),標(biāo)準(zhǔn)治療美托洛爾,基線第一天第一月第三月,,,,,,,,,,,,,***,*,,,#,,

15、,降低死亡率的新策略：MERIT-HF,MERIT-HF,慢性心力衰竭患者美托洛爾控釋劑的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn),1,,MERIT-HF：研究設(shè)計(jì),* 對(duì)NYHA分級(jí)為III-IV級(jí)的患者，推薦起始劑量為每片25mg的盲藥半片(12.5mg),逐步加量每天25~200mg*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,R,安慰劑觀察期,安慰劑n=1600,美托洛爾控釋劑n=1600,-202468

16、1269121518212427303336,周,單盲,雙 盲,月,MERIT-HF, AHA nov 98,23,Data unblinded by ISaC,,,,,The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999,隨訪月,百分率(%),安慰劑組p = 0.0062 (校正后)p = 0.00009 (原始數(shù)據(jù)),美托洛爾組,危險(xiǎn)性降低= 34%,MERIT-HF 試驗(yàn)

17、結(jié)果：總死亡率,0,3,6,9,12,15,18,21,,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,,,,,,,MERIT-HF, AHA nov 98,24,最大規(guī)模的?-阻滯劑治療心力衰竭臨床試驗(yàn)療效顯著而提前終止試驗(yàn)（平均隨訪1年）美托洛爾組總死亡率降低34%（p=0.00009）美托洛爾組心血管病死亡率降低38%（p=0.00003）美托洛爾組猝死率降低41%（p=0.0002）美托洛爾組心衰惡化致死率降低49%（p

18、=0.0023）美托洛爾耐受性良好，停藥率與安慰劑相似,,,,The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999,MERIT-HF 試驗(yàn)結(jié)果：結(jié)論,,,MERIT-HF Study Group. Lancet 1999, 353(9169):2001-7,衰竭心臟腎上腺素能活性增加的主要來源是: 心臟神經(jīng)元衍生的去甲腎上腺素NE對(duì)b1受體有較強(qiáng)的激動(dòng)作用NE對(duì)人的b1受體的選擇性為b2

19、受體的20倍 為a1受體的10倍衰竭心臟 b1/ b2 / a1 約2 : 1 : 1因而：b1腎上腺素能受體通路是最主要的心臟毒性通路治療心衰的有益效應(yīng)是b1腎上腺素能受體拮抗的 一類效應(yīng)(class effect),,選擇性b1阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和非選擇性b/a阻滯劑均可用于治療心力衰竭目前的重點(diǎn)：將循

20、證醫(yī)學(xué)的結(jié)論應(yīng)用于臨床實(shí)踐， 將b阻滯劑盡可能多地應(yīng)用于有適應(yīng)證的病人應(yīng)根據(jù)患者特征/臨床經(jīng)驗(yàn)/藥品價(jià)格選用一種b-阻滯劑,現(xiàn)階段：,,雖然b阻滯劑有豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，已被列入國(guó)際和各國(guó)的心衰、高血壓、冠心病和心律失常治療指南的一線藥物，但是b阻滯劑在臨床中的應(yīng)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足,,β阻滯劑在心衰治療中使用不足,,心衰治療中藥物的年處方量 (1000s),MDC (1993)CIBIS I (1994),U.S Carvedi

21、lolANZ,MERIT-HFCIBIS II,COPERNICUS,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,000,8,000,12,000,16,000,20,000,處方量,,,利尿劑,,,ACE抑制劑,,,地高辛,,β阻滯劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,IMS NPA, NDTI,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,奧地利,捷克,丹麥,芬蘭

22、,法國(guó),格魯吉亞,德國(guó),匈牙利,以色列,意大利,各國(guó)使用β阻滯劑情況,,來源： 歐洲心血管學(xué)會(huì),%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,立陶宛,荷蘭,破爛,葡萄牙,俄羅斯,斯洛伐克,斯洛文尼亞,西班牙,瑞典,瑞士,英國(guó),,各國(guó)使用β阻滯劑情況,,來源： 歐洲心血管學(xué)會(huì),%,使用β阻滯劑時(shí)有很多認(rèn)知上的障礙,障礙,大型臨床試驗(yàn)的結(jié)果和治療指南的制定與被廣泛采納之間的距

23、離很大,,Beta-blockade in patients with symptomatic HF is a Class I recommendation ”Evidence for and/or general agreement that the treatment is useful and effective”Level of Evidence AData derived from multiple randomi

24、zed clinical trials Data show survival benefit,ACC/AHA Guidelines. Circulation 2001;104:2996-3007ESC Guidelines. Eur J Heart Failure 2002;4:11-22,,ACC/AHA/ESC心衰指南,醫(yī)師為什么不給病人β阻滯劑治療?,病人有 COPD病人有糖尿病中國(guó)病人只能耐受低劑量,對(duì)副作用和耐受性

25、的擔(dān)憂:,副作用美托洛爾 安慰劑 差異 n=1990n=2001 治療一年,感染5874-0.8%呼吸困難30270.1%肺水腫89-0.1%支氣管痙攣68-0.1%COPD367-0.1%咳血17-0.3%任何呼吸道副反應(yīng)108121-0.7%,The ME

26、RIT-HF Study Group,MERIT-HF研究中呼吸道疾病的報(bào)道,,美托洛爾是b1受體選擇性阻滯，對(duì)在呼吸道占多數(shù)的b2受體影響較小，故可安全使用,,,,醫(yī)師為什么不給病人β阻滯劑治療?,病人有 COPD病人有糖尿病中國(guó)病人只能耐受低劑量,對(duì)副作用和耐受性的擔(dān)憂:,卡托普利與阿替洛爾： Ⅱ型糖尿病患者臨床終點(diǎn)發(fā)生率比較（ UKPDS ）,UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ

27、 317(7160):713-20,,,MERIT-HF: 糖尿病病人的危險(xiǎn)下降,Deedwania P et al. ACC 2002,,,-30,-20,-10,0,10,,,,,總死亡,總死亡/總住院,總死亡/ 心衰住院,¯ 21%,¯ 15%,¯ 29%,和安慰劑相比危險(xiǎn)下降 (%),n=984,* Time to first event,5,-5,-15,-25,對(duì)于糖尿病病人來說，最好給于b1受

28、體阻滯劑，因?yàn)橐葝ub細(xì)胞上的b受體屬于b2亞型，非選擇性b受體阻滯劑會(huì)延緩低血糖的恢復(fù)，而選擇性b1阻滯劑如美托洛爾較少此種作用。另外，在胰島素引起的低血糖時(shí)，使用非選擇的b阻滯劑可產(chǎn)生嚴(yán)重的心動(dòng)過緩和血壓上升，若使用選擇性b1阻滯劑，這些不良反應(yīng)減輕。 心血管藥理學(xué) 第二版 169頁(yè) 陳修主編,醫(yī)師為什么不給病人β阻滯劑治療?,病人有 COPD病人有糖尿病中國(guó)病人只