特殊類型的糖尿病與處理三

1、特殊類型的糖尿病與處理（三）,第三軍醫(yī)大學(xué) 西南醫(yī)院內(nèi)分泌科,胰源性糖尿病胰腺纖維鈣化性糖尿病爆發(fā)性I型糖尿病,特殊類型糖尿病,一.?細胞功能的基因缺陷-單基因突變,1.青年人中成年發(fā)病型糖尿病 MODY 2.線粒體基因突變 tRNA亮氨酸基因中3243位點的突變 伴性遺傳,線粒體基因突變糖尿病,最早發(fā)現(xiàn)且研究較多的突變類型是線粒體tRNA亮氨酸基因中的3243位點上，引起了A到G的轉(zhuǎn)換，影響胰島B細胞氧化

2、磷酸化障礙，抑制胰島素分泌。其臨床特點為：（1）母系遺傳，即家族內(nèi)女性患者的子女均可能得病，而男性患者的子女均不得病。（2）發(fā)病早，B細胞功能逐漸減退，自身抗體陰性；患者消瘦并多數(shù)終需胰島素治療。（3）常伴神經(jīng)性耳聾，或伴其他神經(jīng)、肌肉損害表現(xiàn)及血乳酸增高。,二.胰島素作用的基因缺陷 （1） A型胰島素抵抗 （2） 矮妖精貌綜合征 （3） Rabson-Mendenhall綜合征 （4） 脂肪萎縮性糖尿病

3、三.胰腺外分泌疾?。阂认傺住?chuàng)傷/胰腺切除術(shù)后、胰腺腫瘤、胰腺囊性纖維化、纖維鈣化性胰腺病等,四.內(nèi)分泌腺病：,肢端肥大癥、Cushing綜合征、胰升糖素瘤、嗜鉻細胞瘤、甲狀腺機能亢進癥、生長抑素瘤、醛固酮瘤等,調(diào)節(jié)血糖的激素：,血糖調(diào)節(jié)相關(guān)的激素,如果…，如果…，糖尿病就發(fā)生了,,降糖激素胰島素,升糖激素皮質(zhì)醇、甲狀腺素、生長激素腎上腺素、胰高糖素,,產(chǎn)生減少、作用降低,產(chǎn)生過多、作用增強,,,五.藥物或化學(xué)物誘導(dǎo)：

4、 吡甲硝苯脲（Vacor 殺鼠劑）、噴他瞇、煙酸、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、二氮嗪、 ?腎上腺素能受體激動劑、噻嗪類利尿劑、苯妥英鈉、 ?-干擾素等六.感染：先天性風(fēng)疹、巨細胞病毒感染、柯薩奇病毒及其他七.不常見的免疫介導(dǎo)性糖尿病： 僵人綜合征、抗胰島素受體抗體、胰島素自身免疫綜合征。八.其他與糖尿病相關(guān)的遺傳綜合征： Down綜合征、Turner綜合征、Klinefelter綜合征、Wolfram

5、綜合征、Friedrich共濟失調(diào)、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedl綜合征、強直性肌營養(yǎng)不良、卟啉病、Prader-Willi綜合征等。,部分患者用糖皮質(zhì)激素后可誘發(fā)或加重糖尿病，常與種類、劑量和使用時間相關(guān)，多數(shù)患者停用后糖代謝可恢復(fù)正常。 停藥6-8周葡萄糖耐量試驗重新評估 不管有無糖尿病，應(yīng)用激素時均應(yīng)監(jiān)測血糖，及時調(diào)整降糖方案，首選胰島素降糖。,類固醇性糖尿病臨床特點,胰源性糖尿

6、病,（慢性胰腺炎致糖尿病、囊性纖維化相關(guān)糖尿病(CFRD)）,胰源性糖尿病,是一種繼發(fā)性糖尿病，美國糖尿病協(xié)會（ADA）和世界衛(wèi)生組織歸類為3C型糖尿?。═3cDM）。胰源性糖尿病是指由于胰腺外分泌功能疾病導(dǎo)致的糖尿病， 如胰腺炎（急性、復(fù)發(fā)或任何原因引起的慢性胰腺炎）、胰腺切除術(shù)/創(chuàng)傷、腫瘤、囊性纖維化、血色素沉著癥和纖維鈣化性胰腺病。這些疾病當(dāng)對胰腺(胰島占1%）的損傷達到一定程度時便會導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。,囊性纖維化

7、相關(guān)糖尿病(CFRD)是囊性纖維化(CF)患者最常見的并發(fā)癥，CF患者中青少年發(fā)生率約20％，成年患者為40％～50％CFRD 。并發(fā)CFRD對CF患者的肺功能和生存率都將產(chǎn)生不利的影響，且該風(fēng)險在女性中尤其明顯,,囊性纖維化相關(guān)糖尿病(CFRD)常無臨床表現(xiàn)。在其他人群，非知曉糖尿病的主要后果是大血管和微血管病變。在CF患者中，糖尿病對營養(yǎng)和肺部的影響引起了更多關(guān)注。CFRD與體重下降、蛋白質(zhì)分解、肺功能下降及死亡率增加相關(guān)

8、CF患者在急性肺部病變加重需要靜脈抗生素和／或全身糖皮質(zhì)激素治療。在此時應(yīng)監(jiān)測FPG以篩查CFRD,西方人群中T3cDM約占所有糖尿病患者的5%–10% ，主要是由慢性胰腺炎導(dǎo)致。盡管數(shù)據(jù)有限，T3cDM患者可能存在與T1DM和T2DM患者相似的微血管和大血管并發(fā)癥風(fēng)險。因此，這些患者的監(jiān)測應(yīng)依據(jù)T1DM和T2DM患者的監(jiān)測指南。,診斷標準,Ewald and Bretzel提出的T3cDM的診斷標準應(yīng)包括：1、胰腺外分泌功能不

9、全的存在；2、胰腺病理證據(jù)；3、排除1型糖尿病的存在。其他表現(xiàn)可進一步提供支持診斷，如胰多肽（PP）對混合營養(yǎng)攝入反應(yīng)的缺失。,病理生理學(xué),胰腺的損傷會從不同水平破壞營養(yǎng)物質(zhì)的消化、吸收及利用。內(nèi)分泌功能障礙表現(xiàn)為胰島素、胰高血糖素、胰多肽PP和腸促胰島素的缺乏。通常情況下，一定程度的外分泌功能障礙與消化不良、營養(yǎng)吸收不良并存。,,T3cDM的發(fā)病機制最終是胰島素分泌的減少；肝臟和外周組織對胰島素敏感性下降。胰高血糖素的分

10、泌調(diào)節(jié)受損、兒茶酚胺反應(yīng)遲鈍和肝臟糖異生激活受損可導(dǎo)致伴有低血糖反應(yīng)的血糖不穩(wěn)的發(fā)生。,,有兩類文件可作為T3cDM糖尿病管理的參考:對于慢性胰腺炎，相關(guān)建議可遵循胃腸病學(xué)家、內(nèi)分泌學(xué)家、外科醫(yī)生有關(guān)胰腺炎及其并發(fā)癥的管理共識。對于囊性纖維化患者，ADA立場聲明可作為囊性纖維化相關(guān)糖尿病臨床護理指南的一部分。,血糖控制目前ADA糖尿病護理標準并未提出T3cDM具體的血糖目標值。因此，正如T1DM 和T2DM，可使血糖主要目標達到并

11、保持在＜7%的水平以減少慢性并發(fā)癥風(fēng)險。不過應(yīng)避免低血糖的發(fā)生，血糖可輕度高于正常水平以改善生活質(zhì)量。生活方式的改變強烈推薦減少可導(dǎo)致慢性胰腺炎發(fā)生的生活方式（如戒煙和戒酒），因為這會潛在降低胰腺炎癥和纖維化風(fēng)險。戒酒對于糖尿病的管理同樣有益，因為酒精可急性抑制肝葡萄糖生產(chǎn)并造成低血糖的發(fā)生，尤其是在胰島素治療的背景下。與T3cDM相關(guān)的囊性纖維化指南推薦每周至少150分鐘的中等強度的有氧運動對疾病有益。,營養(yǎng)對于慢性胰腺炎相關(guān)

12、糖尿病，營養(yǎng)不良、脂肪瀉的預(yù)防/治療及相關(guān)癥狀的控制、減少餐后高血糖可作為醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療的主要目標。應(yīng)鼓勵患者食用富含可溶性纖維和低脂食物。在胰腺外分泌功能不全的情況下（任何程度），可處方口服酶替代治療。對脂肪的消化和營養(yǎng)吸收尤為重要，因此有助于控制腹瀉、預(yù)防脂溶性維生素的缺乏，最重要的是保持腸內(nèi)激素的分泌從而改善糖耐量。慢性胰腺炎患者常表現(xiàn)出維生素D的缺乏，即使患者外分泌功能正常。而這些患者的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生頻率達到34%，約為對照

13、組的3倍。,對于囊性纖維化相關(guān)的T3cDM同樣應(yīng)將良好的營養(yǎng)性狀態(tài)和正常血糖水平作為主要管理目標。患者應(yīng)該平衡飲食，可常規(guī)補充脂溶性維生素。與其他類型糖尿病不同的是可無鹽和蛋白質(zhì)的限制。,降糖藥目前尚無治療T3cDM共同實踐指南。盡管T3cDM為繼發(fā)性糖尿病中的一種，但病理生理機制不同。因此對于不同患者應(yīng)個性化治療。對于伴有輕度高血糖（HbA1c＜8%）的慢性胰腺炎相關(guān)糖尿病患者，口服降糖藥可能比較恰當(dāng)。對于合并胰島素抵抗的案例可

14、考慮應(yīng)用二甲雙胍（降糖抗腫瘤）、胰島素增敏劑。胰島素促分泌劑（磺脲類和格列奈類）增加惡性腫瘤的風(fēng)險并可造成低血糖，如果應(yīng)用可考慮首選短效藥物。對于囊性纖維化相關(guān)的T3cDM，不推薦口服降糖藥，因為在改善營養(yǎng)和代謝結(jié)局上不如胰島素。,,基于腸促胰素治療（如GLP-1類似物和DPP-4抑制劑）可增強胰島素的分泌，由于可導(dǎo)致藥物性胰腺炎因此不適合伴有T3cDM的慢性胰腺炎患者。此外，GLP-1類似物已被證明可降低食欲和食物攝入量從而導(dǎo)致體重

15、減輕，因此也不適合這類患者。目前尚無鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑?在T3cDM患者中的應(yīng)用數(shù)據(jù)。盡管這類藥物在T2DM管理中似乎有效且不會造成低血糖，但主要副作用為體重下降，這對T3cDM的管理不必要。,胰島素治療,胰島素會增加惡性腫瘤（胰腺癌6.49倍）風(fēng)險。但是大部分T3cDM患者主要內(nèi)分泌缺陷為胰島素缺乏，因此糖化血紅蛋白>8.5%者胰島素治療是首選治療。胰島素也是囊性纖維化相關(guān)T3cDM的治療選擇。在這種疾病胰島素的使

16、用可改善肺功能結(jié)局、營養(yǎng)狀況、血糖水平及降低死亡率。胰島素也可用于其他形式的T3cDM，尤其是糾正慢性重病或住院患者及嚴重營養(yǎng)不良的患者（對這類患者胰島素的合成代謝影響特別有益）的高血糖。,,全胰切除術(shù)與自體胰島移植為治療復(fù)發(fā)性急性和慢性胰腺炎或胰腺癌的風(fēng)險較高患者的嚴重并發(fā)癥（疼痛）可選擇手術(shù)治療。但手術(shù)治療并不推薦為T3cDM一項預(yù)防或治療策略，盡管可增加良好血糖控制機會。由于手術(shù)納入標準存在局限性，因此受益人數(shù)很少。T3cD

17、M管理應(yīng)注意平衡最佳血糖水平以減少慢性并發(fā)癥的風(fēng)險，同時避免低血糖的發(fā)生。但同時應(yīng)解決營養(yǎng)不良和胃腸道癥狀的干擾以提高患者生活質(zhì)量。,胰腺纖維鈣化性DM（FCPD）,,胰腺纖維鈣化性DM（FCPD）是一種非酒精性的慢性胰腺鈣化引起的DM，營養(yǎng)不良相關(guān)性DM的一個亞型。一般僅發(fā)生于熱帶國家。營養(yǎng)不良相關(guān)性DM可分為兩個亞型 胰腺纖維鈣化性DM（fibrocalculous pancreatic diabetes, FCPD）

18、 蛋白質(zhì)缺乏胰腺性DM（protein deficient pancreatic diabetes, PDPD）。,,FCPD有家族聚集現(xiàn)象。從遺傳角度來講，可能與HLA的某些位點有關(guān)。Sanjeeri等報道FCPD與HLA-DQ9相關(guān)；Abdulkadir亦報道，患者HLA-DR3表達增加，而HLA-DR2、DQW1、DQW6表達下降。環(huán)境因素也是FCPD發(fā)病的因素之一，可能與蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良和木薯類主食有關(guān)。,,FCPD

19、患者的病理學(xué)改變主要在胰腺，胰腺腺體縮小，外形不規(guī)則，有腺體的萎縮和纖維化，胰腺導(dǎo)管擴張、變薄，在胰總管和其分枝常?？梢姸喟l(fā)性結(jié)石。結(jié)石中含鐵、鉻、鎳較高，周圍有碳酸鈣包繞。光鏡下可見胰腺腺泡嚴重萎縮，周圍有纖維組織增生，導(dǎo)管周圍纖維化是FCPD的特征性改變。,,FCPD病人多來源于貧困人群，男性與女性的發(fā)病比例為2：1，好發(fā)于年青人，60%在30歲以前發(fā)病，93%在40歲以前發(fā)病，但印度有報道31%的患者在30歲以后發(fā)病。病人常

20、有重度蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良，表現(xiàn)為肌肉萎縮、眼球下陷、雙側(cè)腮腺無痛性腫大和腹水，并且可有多種維生素缺乏，皮膚感染較常見。,,典型的FCPD常有腹痛、胰腺結(jié)石和DM，此階段往往易誤診為消化性潰瘍、闌尾炎、阿米巴病甚至癔病 B超可以確定結(jié)石的部位，并發(fā)現(xiàn)其他特殊的改變?nèi)鐚?dǎo)管擴張、腺體外形不規(guī)則和胰腺實質(zhì)光點增強CT也可以見到相同的改變。內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影（ERCP）有助于觀察胰腺導(dǎo)管病變，常表現(xiàn)為導(dǎo)管壁變薄、管腔擴張。,,FCPD的高

21、血糖狀態(tài)往往很嚴重，血糖水平常為15~20mmol/L。大部分病人無酮癥，可能是由于FCPD患者脂肪少而存在酮癥抵抗。FCPD患者C-肽基值和峰值均較低，多<0.8ng/ml，但高于IDDM。提示其仍有一定量的內(nèi)源性胰島素分泌，也是酮體抵抗的原因之一。 FCPD胰島素抵抗程度小于T2DM。FCPD很少發(fā)生DM微血管并發(fā)癥，即使有也較輕。,診斷標準,FCPD的診斷標準是：DM、胰腺結(jié)石和腹痛。 然而本病有很大的異質(zhì)性，個

22、體的糖耐量可以從僅有輕度損害到嚴重的高血糖，偶爾可以發(fā)生酮癥。C肽水平也變化不一 。在尼日利亞的有90%表現(xiàn)為依賴胰島素，6%不依賴胰島素。10%病人沒有胰腺結(jié)石，,治 療,約80%的FCPD病人需要用胰島素控制高血糖，少數(shù)病人用磺脲類藥物治療有效，很少患者單用飲食治療即可。治療反應(yīng)與患者的C-肽水平有關(guān)，很少有胰島素抵抗存在。如果腹痛非常嚴重或難以消除，可采取手術(shù)治療，行胰腺導(dǎo)管括約肌切開術(shù)。,爆發(fā)性I型糖尿病,暴發(fā)性１型糖尿

23、病,,概 述,是一種最近發(fā)現(xiàn)的T1DM, 進展非常迅速而得名。臨床特征包括:多有前驅(qū)癥狀類似普通感冒或胃腸道不適, 后高血糖癥狀持續(xù)4天左右, 很少超過1周, 進而迅速出現(xiàn)高血糖和酮癥酸中毒, 如治療不適當(dāng)或及時, 嚴重者可致死亡。糖化血紅蛋白水平一般正常, C -肽的水平較低, 不易測到。胰島β細胞抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體滴度很低。血清胰酶水平多升高日本人群中報道較多,,患者,男37歲,發(fā)熱咽痛口渴1周,惡心嘔吐3天,近一周

24、明顯口渴多飲多尿體重下降4kg體格檢查:嗜睡,體溫37.6℃,心率102次/分,呼吸頻率23次/分,血壓100/65,雙肺呼吸音粗,未聞及羅音,劍突下輕壓痛,無肌衛(wèi)和反跳痛,病理征(-)輔助檢查:WBC13.6*109 N84.3% 隨機血糖36.2mmol/l,血鉀2.92mmol/l，查血淀粉酶78U/L,尿淀粉酶821U/L,胰腺B超無異常.,病例介紹,入院診斷:1型糖尿病　糖尿病酮癥酸中毒治療：立即給予補液，小劑量胰島

25、素靜脈輸注，補鉀，糾正酸中毒，第２天病情穩(wěn)定，血糖平穩(wěn)，尿酮體＋．血糖平穩(wěn)后給予Ｃ－肽釋放試驗０min 0.02nmol/l 30min0.14nmol/l 60min 0.17nmol/l 120min 0.16 nmol/l IAA ICA GAD-ab 均為陰性，糖化血紅蛋白6.7％　出院診斷：暴發(fā)性１型糖尿病,病例介紹,暴發(fā)性１型糖尿病是１型糖尿病亞型，由日本學(xué)者Imagawa首先提出，根據(jù)１９９０年ＷＨＯ糖尿病

26、分型標準，暫歸為特發(fā)性１型糖尿?。保滦?發(fā)病機制,病毒感染 糖尿病起病前有前驅(qū)感染癥狀遺傳易感性 HLA-DQ DR 可能與暴發(fā)性1型糖尿病遺傳易感性有關(guān),與經(jīng)典IA型有著不同的易感位點與妊娠的關(guān)系 妊娠中晚期或分娩后2周是暴發(fā)性1型糖尿病的高峰期,這部分患者的轉(zhuǎn)歸與妊娠糖尿病有不同的地方,暴發(fā)性1型糖尿病是永久性糖尿病,胰島功能不可逆轉(zhuǎn),必須使用胰島素控制血糖自身免疫 免疫機制是否參與暴發(fā)性糖

27、尿病的發(fā)病仍有爭議,診斷要點,前驅(qū)感染癥狀，大多數(shù)患者于起病２周前有上呼吸道和消化道感染癥狀三多一少癥狀明顯，并在１周內(nèi)迅速發(fā)展為糖尿病酮癥酸中毒一般血糖大于１６mmol/l，而糖化血紅蛋白小于８.５％胰島分泌功能差，空腹Ｃ-肽小于0.1nmol/l無自身免疫證據(jù)，ＩＣＣ?。桑粒痢。牵粒模粒戮幮园橐认偻夥置谑軗p，胰酶升高,臨床特點　發(fā)病前常有前驅(qū)癥狀, 迅即出現(xiàn)高血糖癥狀, 如口渴, 多尿, 多飲或體重減輕, 此段時間不超

28、過7天,平均14±43.1天, 遠比1A型糖尿病短得多(36.4±25.1天)。最常見癥狀是口渴, 占93.7%。前驅(qū)癥狀中, 感冒癥狀占71.7%, 腹部癥狀占72.5%。感冒癥狀中, 發(fā)熱最常見占60.0%, 其次喉嚨痛占25.2%, 咳嗽占12.0%。腹部癥狀中, 最常見的有惡心, 嘔吐占65.4%, 其次上腹部疼痛占39.2%, 下腹痛占11.0%。部分出現(xiàn)意識障礙, 從輕微嗜睡到深度昏迷等, 約占一半(

29、45.2%)病例。心肺驟停可發(fā)生在24小時內(nèi), 心電圖顯示T波倒置, 房顫等變化, 可導(dǎo)致傷亡。有些病例與妊娠有關(guān), 發(fā)病大部分在孕晚期或才分娩后, 胎兒預(yù)后極差。其特點為:腹部癥狀較輕, 糖化血紅蛋白(HbA1c)水平及動脈pH值較低,診斷標準,(1)高血糖癥狀出現(xiàn)7天內(nèi), 很快發(fā)生糖尿病酮癥或酮癥酸中毒, 尿和/或血清酮體陽性或升高。 (2)初診時, 血糖水平16.0 mmol/L或288 mg/dL, 且糖化血紅蛋白&

30、lt;8.5%。 (3)尿C肽基礎(chǔ)值<0.3 ng/ml(<0.10nmol/L), 且胰高血糖素刺激后, 尿C肽值<0.5 ng/mL(<0.17 nmol/L)。 其他生化異常做為參考,實驗室指標,代謝紊亂：起病血糖多大于30mmol/l，平均血糖44.4mmol/l，HBA1C低于8.5%胰島功能極低：0.1nmol/l與IA糖尿病相比：酸中毒與電解質(zhì)紊亂，PH7.125 低鈉血癥，低氯

31、血癥，高鉀血癥，ALT AST TG增高,鑒別診斷,IA型糖尿病：發(fā)病兒童或少年，胰島素抗體陽性，HBA1C增高，體重指數(shù)低，可伴有其他自身免疫性疾病。青年人中的成年發(fā)病型糖尿病(maturity onset diabetes mellitus in young, MODY) 、線粒體基因突變糖尿病 ：胰島自身抗體陰性，為B細胞功能遺傳性缺陷，需基因突變檢測來確診急性胰腺炎：多伴有膽囊炎、暴飲暴食、飲酒，胰酶顯著增高，有胰腺特征性該

32、病，該病的胰島功能可恢復(fù),鑒別診斷--MODY,常染色體顯性遺傳三代或三代以上家族發(fā)病年齡<25歲無酮癥傾向5年內(nèi)不需要胰島素治療,鑒別診斷--線粒體基因突變糖尿病,母系遺傳發(fā)病早胰島功能逐漸減退無酮癥傾向多伴有神經(jīng)性耳聾或其神經(jīng)肌肉癥狀,疾病將迅速惡化, 24時內(nèi)有效治療十分關(guān)鍵。如酮癥酸中毒出現(xiàn), 應(yīng)該立即開始靜脈輸注生理鹽水和胰島素, 治療原則與1A型糖尿病出現(xiàn)酮癥酸中毒相同:補液, 糾正水電解質(zhì)和酸堿失

33、衡, 靜脈胰島素補充, 防止感染和其他并發(fā)癥。具體治療因個體化。胰腺外分泌血清酶(胰淀粉酶, 彈性酶-1和脂肪酶)升高一般需2～3周恢復(fù)正常, 無需特殊處理。,治 療,按照常規(guī)糖尿病酮癥酸中毒處理，給予積極補液、胰島素靜脈滴注、糾正電解質(zhì)及酸堿失衡、對癥及支持治療 急性期過后需胰島素泵或強化治療,預(yù) 后,胰島功能比經(jīng)典的1型患者更差起病急驟，代謝紊亂嚴重，預(yù)后兇險，且使用劑量明顯高于1A型糖尿病患者，合并多器官損傷，發(fā)生