高建苑捷諾維強效降糖高建苑

1、解讀DPP-4抑制劑—— 強效降糖第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院高建苑 教授,問題：,您認為評價降糖藥物的降糖療效應(yīng)該體現(xiàn)在哪些方面？降低HbA1c的數(shù)值降低HbA1c的數(shù)值，保護?細胞降低HbA1c的數(shù)值，保護?細胞，沒有低血糖發(fā)生降低HbA1c的數(shù)值，保護?細胞，沒有低血糖發(fā)生，沒有體重增加降低HbA1c的數(shù)值，保護?細胞，沒有低血糖發(fā)生，沒有體重增加，沒有心血管風險,,為了滿足患者不同的需求糖尿病治療藥物不斷發(fā)展進步

2、,Available from 72th ADA website: http://professional.diabetes.org/webcasts.aspx,,全球指南與共識：DPP-4抑制劑的引入,Diabetes Care 開始每年1月增刊更新指南,,,FDA批準,,EMA批準,,SFDA批準,全球首個DPP-4抑制劑：西格列汀,正式開始將DPP-4抑制劑列為2型糖尿病的非胰島素治療藥物,,首次提到DPP-4抑制劑，臨床數(shù)據(jù)有

3、限，未列入治療流程,盡管沒有特殊安全性問題，但由于臨床經(jīng)驗有限和研究數(shù)據(jù)有限，沒有正式推薦,,,全球指南與共識：DPP-4抑制劑的引入,Diabetes Care 開始每年1月增刊更新指南,,,FDA批準,,EMA批準,,SFDA批準,全球首個DPP-4抑制劑：西格列汀,DPP-4抑制劑作為新一類OAD正式納入T2DM治療流程,,正式開始將DPP-4抑制劑列為2型糖尿病的非胰島素治療藥物,,提及GLP-1激動劑在T2DM中的作用機制與療

4、效,首次納入DPP-4抑制劑西格列汀作為單藥降糖藥,首次提到DPP-4抑制劑，臨床數(shù)據(jù)有限，未列入治療流程,盡管沒有特殊安全性問題，但由于臨床經(jīng)驗有限和研究數(shù)據(jù)有限，沒有正式推薦,肯定DPP-4抑制劑的療效與耐受性，但未納入治療流程,,,,,全球指南與共識：DPP-4抑制劑的引入,Diabetes Care 開始每年1月增刊更新指南,,,FDA批準,,EMA批準,,SFDA批準,全球首個DPP-4抑制劑：西格列汀,T2DM指南未提及D

5、PP-4抑制劑,T2DM指南：首次正式將DPP-4抑制劑納入二線藥物,,DPP-4抑制劑作為新一類OAD正式納入T2DM治療流程,,正式開始將DPP-4抑制劑列為2型糖尿病的非胰島素治療藥物,,提及GLP-1激動劑在T2DM中的作用機制與療效,餐后血糖指南：首次描述了DPP-4抑制劑西格列汀降糖機制降糖,,首次納入DPP-4抑制劑西格列汀作為單藥降糖藥,首次提到DPP-4抑制劑，臨床數(shù)據(jù)有限，未列入治療流程,盡管沒有特殊安全性問題，但由

6、于臨床經(jīng)驗有限和研究數(shù)據(jù)有限，沒有正式推薦,肯定DPP-4抑制劑的療效與耐受性，但未納入治療流程,餐后血糖指南：肯定DPP-4抑制劑PPG降糖療效,,,,,,全球指南與共識：DPP-4抑制劑的引入,Diabetes Care 開始每年1月增刊更新指南,,,FDA批準,,EMA批準,,SFDA批準,全球首個DPP-4抑制劑：西格列汀,ACE/AACE共識未提及DPP-4抑制劑,ACE/ADA共識未提及DPP-4抑制劑,ACE綜合護理指

7、南：肯定DPP-4抑制劑療效和安全性,T2DM指南未提及DPP-4抑制劑,T2DM指南：首次正式將DPP-4抑制劑納入二線藥物,,DPP-4抑制劑作為新一類OAD正式納入T2DM治療流程,,正式開始將DPP-4抑制劑列為2型糖尿病的非胰島素治療藥物,,提及GLP-1激動劑在T2DM中的作用機制與療效,,餐后血糖指南：首次描述了DPP-4抑制劑西格列汀降糖機制降糖,,首次納入DPP-4抑制劑西格列汀作為單藥降糖藥,首次提到DPP-4抑制

8、劑，臨床數(shù)據(jù)有限，未列入治療流程,盡管沒有特殊安全性問題，但由于臨床經(jīng)驗有限和研究數(shù)據(jù)有限，沒有正式推薦,肯定DPP-4抑制劑的療效與耐受性，但未納入治療流程,ACE/AACE共識DPP-4抑制劑首次納入治療流程，可作為單藥或聯(lián)合起始用藥,,餐后血糖指南：肯定DPP-4抑制劑PPG降糖療效,,,,,,全球指南與共識：DPP-4抑制劑的引入,Diabetes Care 開始每年1月增刊更新指南,,,FDA批準,,EMA批準,,SFDA批

9、準,全球首個DPP-4抑制劑：西格列汀,ACE/AACE共識未提及DPP-4抑制劑,ACE/ADA共識未提及DPP-4抑制劑,ACE綜合護理指南：肯定DPP-4抑制劑療效和安全性,T2DM指南未提及DPP-4抑制劑,T2DM指南：首次正式將DPP-4抑制劑納入二線藥物,,DPP-4抑制劑作為新一類OAD正式納入T2DM治療流程,,正式開始將DPP-4抑制劑列為2型糖尿病的非胰島素治療藥物,,提及GLP-1激動劑在T2DM中的作用機

10、制與療效,,未提及DPP-4抑制劑,餐后血糖指南：首次描述了DPP-4抑制劑西格列汀降糖機制降糖,,首次納入DPP-4抑制劑西格列汀作為單藥降糖藥,首次提到DPP-4抑制劑，臨床數(shù)據(jù)有限，未列入治療流程,盡管沒有特殊安全性問題，但由于臨床經(jīng)驗有限和研究數(shù)據(jù)有限，沒有正式推薦,肯定DPP-4抑制劑的療效與耐受性，但未納入治療流程,ACE/AACE共識DPP-4抑制劑首次納入治療流程，可作為單藥或聯(lián)合起始用藥,,餐后血糖指南：肯定DPP-

11、4抑制劑PPG降糖療效,,首次正式將DPP-4抑制劑納入二線藥物,,,,,Management of Hyperglycemia in Type 2Diabetes: A Patient-Centered ApproachPosition Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study

12、of Diabetes (EASD),2型糖尿病的高血糖管理：以患者為中心,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,2012年ADA-EASD共識,需綜合考慮患者狀況確定患者血糖控制目標,既往2型糖尿病患者的研究顯示，不是所有的患者都會從嚴格的血糖控制中獲益，所以制定個體化的血糖控制目標非常重要,Inzucchi SE, et al. Diabetes Car

13、e. 2012 Jun;35(6):1364-79.,強效降糖必須平衡降糖風險,降糖作用,低血糖風險,體重增加,心血管風險,對?細胞數(shù)量及功能影響,西格列汀單藥65歲以上老齡人群臨床研究其中HbA1c>=9%人群下降1.6%,治療24周,日本的老齡T2DM患者，年齡≥65歲未使用AHA HbA1c ?7.0% 且 ?10%平均HbA1C為7.8%,基線HbA1c ≥ 9%,aPlacebo-adjusted LS me

14、an change from baseline.LS=least squares. Full Analysis SetCurr Med Res Opin 2011;27:1049-1058.,aPrespecified noninferiority margin=0.40%.,LS=least-squares. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252–2

15、61.,單藥西格列汀與二甲雙胍頭對頭比較研究,西格列汀HbA1c降幅及治療達標率與二甲雙胍相當,胃腸道副反應(yīng)少于二甲雙胍,2型糖尿病, 18–78歲 未曾服藥或停用現(xiàn)用口服降糖藥物≥4 個月,HbA1c 6.5%–9.0%,首要終點HbA1C組間差非劣效上限預(yù)設(shè)為0.2%次要終點HbA1C組間差優(yōu)效上限預(yù)設(shè)為0.0%,低血糖 全部胃腸 腹瀉 腹?jié)q 脹氣 道反應(yīng),西格列汀HbA1c降幅

16、優(yōu)于伏格列波糖,胃腸道副反應(yīng)少于伏格列波糖,單藥西格列汀與伏格列波糖頭對頭比較研究,T2DM，20歲以上未經(jīng)藥物治療≥6周8周以內(nèi)無AGI,insulin,TZD以及其他藥物治療HbA1c為6.5-10.0%,Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 613–622, 2010,治療16周，HbA1C>6.5%時調(diào)整劑量,T2DM 二甲雙胍和或磺脲類, 6.9≤HbA1c ≤ 9.5%

17、130人,共治療24周,二甲雙胍和/或磺脲類藥物控制不佳聯(lián)合西格列汀優(yōu)于吡格列酮,基線HbA1C=7.47,基線HbA1C=7.4,西格列汀 吡格列酮,*,*p<0.05,vs.吡格列酮組,Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 455–462, 2013,西格列汀單藥降糖與磺脲相當2型糖尿病伴腎功能不全的患者,一項為期54周在129名2型糖

18、尿病伴終末期腎衰患者中開展的研究顯示6,e：,一項為期54周在426名2型糖尿病伴中重度腎功能不全患者中開展的研究顯示5,d：,周,兩個治療組與基線相比，P<0.001,2型糖尿病伴中重度腎功能不全患者,2型糖尿病伴終末期腎衰患者,0.11%(-0.29, 0.06),,,,0.15%(-0.18, 0.49),DPP-4抑制劑降低亞洲人HbA1c更顯著,26,研究設(shè)計：一項系統(tǒng)性回顧和薈萃分析，旨在比較DPP-4抑制劑對亞洲

19、2型糖尿病患者和非亞洲患者的降糖療效。研究者于MEDLINE、EMBASE、LILACS、CENTRAL、ClinicalTrials.gov以及會議資料中檢索為期≥12周的隨機、對照研究，這些研究比較了DPP-4抑制劑和安慰劑作為單藥或聯(lián)合治療對于HbA1c的療效，并最終納入55項研究進行分析，其中22項研究使用了西格列汀。研究的首要終點為HbA1c的降幅。,Kim YG, et al. Diabetologia. 2013. DOI

20、 10.1007/s00125-012-2827-3,糖尿病領(lǐng)域國際權(quán)威雜志《糖尿病學》(Diabetologia)最新發(fā)表的研究顯示：,不同DPP-4抑制劑對HbA1c的降低作用（與安慰劑相比，Meta分析）,2011年的一項meta分析，共系統(tǒng)回顧了43個治療時間為12-52周的隨機對照臨床研究，其中與安慰劑對照治療的共有28個，包括單藥治療和與二甲雙胍或磺脲類、吡格列酮兩藥聯(lián)合及與二甲雙胍+磺脲類的三聯(lián)治療。,K. Esposi

21、to, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011; 13:594-603,強效降糖必須平衡降糖風險,降糖作用,低血糖風險,體重增加,心血管風險,對?細胞數(shù)量及功能影響,ACCORD研究：低血糖事件給降糖治療帶來很大困惑,強化降糖組全因死亡率顯著高于常規(guī)降糖治療組 發(fā)生過嚴重低血糖患者的死亡率高于未發(fā)生過低血糖的患者,N Engl J Med, 2008; 358: 2545~2559,體重增加是降糖

22、治療的另一困惑,肥胖在糖尿病患者中十分普遍1肥胖累及全身各大系統(tǒng)，是糖尿病、高血壓、血脂異常、代謝綜合癥等多種慢性疾病的獨立危險因素1,1.Nguyen NT, et al. J Am Coll Surg 2008;207:928–934.2. Stolar MW, et al. J Manag Care Pharm, 2008, 14(5)(suppl S-b):S2-S19,,,,2013年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)指南

23、,糖尿病的血糖控制法則,HbA1c < 7.5%,HbA1c ≥ 7.5%,HbA1c > 9.0%,,,或,兩種藥物聯(lián)合治療,三種藥物聯(lián)合治療,胰島素±其他藥物,,,,GLP-1 RA,DPP4-i,考來維侖,AG-i,SGLT-2**,基礎(chǔ)胰島素,SU/GLN,若治療3個月后，HbA1c未達標，則開始胰島素強化治療,TZD,溴隱亭速釋片,三種藥物聯(lián)合治療*,二甲雙胍或其他一線藥物,二線藥物,+,,,胰

24、島素強化治療,*藥物按推薦使用級別排序**基于3期臨床研究數(shù)據(jù),GLP-1 RADPP4-iAG-iSGLT-2TZDSU/GLN,腸促胰素類似物受體激動劑DPP-4抑制劑α胰苷酶抑制劑鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑藥物噻唑烷二酮類磺脲類/Glinide,,,,生活干預(yù) (包括使用藥物干預(yù)降低體重),,,無癥狀,有癥狀,,2012 ADA/EASD共識：在低血糖風險較高時的藥物選擇,DPP-4抑制劑,DPP-4

25、抑制劑,DPP-4抑制劑,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,,,,起始單藥治療,兩藥聯(lián)合治療,三藥聯(lián)合治療,更復(fù)雜的胰島素治療方案,2012 ADA/EASD共識：在更需要考慮控制體重時的藥物選擇,DPP-4抑制劑,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,,,,起始單藥治療,

26、兩藥聯(lián)合治療,三藥聯(lián)合治療,更復(fù)雜的胰島素治療方案,DPP-4抑制劑降糖療效與現(xiàn)有藥物相似不增加體重，低血糖發(fā)生風險低,一項meta分析，納入了1950-2010年間27項非胰島素降糖藥物聯(lián)合二甲雙胍的RCT研究（n=11,198），結(jié)果表明各類藥物降糖療效總體相似，DPP-4抑制劑不增加體重，低血糖發(fā)生風險低,Phung OJ, JAMA. 2010 Apr 14;303(14):1410-8,所有藥物,磺脲類,格列奈類,TZDs,

27、AGIs,DPP-4抑制劑,GLP-1類似物,HbA1c變化（%）,HbA1c達標,體重變化（kg）,總體低血糖,,安全性：西格列汀比磺脲更好2型糖尿病伴中重度腎功能不全患者,一項為期54周在426名2型糖尿病伴中重度腎功能不全患者中開展的研究顯示5,d：,一項為期54周在426名2型糖尿病伴中重度腎功能不全患者中開展的研究顯示5,d：,,組間差異 -1.8kgP<0.001,低血糖發(fā)生率低,不增加體重,P=0.001,Dia

28、betes care; v:36 i:5 p:1067-73; 5/2013,安全性：西格列汀比磺脲更好2型糖尿病伴終末期腎衰患者,一項為期54周在129名2型糖尿病伴終末期腎衰患者中開展的研究顯示6,e：,一項為期54周在129名2型糖尿病伴終末期腎衰患者中開展的研究顯示6,e：,組間差異 -7.8%(95% CI -17.1, -1.9),,組間差異 -1.0kg(95% CI -2.8, 0.9),低血糖發(fā)生率低,不增加體重

29、,,American Journal of Kidney Diseases; v:61 i:4 p:579-87; 4/2013,強效降糖必須平衡降糖風險,降糖作用,低血糖風險,體重增加,心血管風險,對?細胞數(shù)量及功能影響,UKPDS研究：盡管開展了藥物治療，2型糖尿病依然惡化進展,并發(fā)癥持續(xù)增加,UKPSD 16. Diabetes, 1995;44:1249-1258.,HbA1c持續(xù)上升,NGT = 正常葡萄糖耐量 IG

30、T =葡萄糖耐量降低 T2DM = 2型糖尿病,0,50,250,NGT,AIR(mU/ml),,150,100,,,,,,,200,,,,,*,,,**,IGT,,T2DM,,,總時間效應(yīng)P <0.0001,β-細胞功能(急性胰島素反應(yīng) (AIR)),,0.0,0.5,2.5,NGT,M-Low,,,,1.5,1.0,,,,,,,2.0,,,IGT,,,,T2DM,,,,,總時間效應(yīng)P <0.001,胰島素敏感

31、性 (鉗夾試驗),,已經(jīng)存在胰島素抵抗,,Pima 印第安人,β細胞功能異常是2型糖尿病發(fā)展不可或缺的因素,*,,N=17例 Pima印第安人，從NFT至IGT降低甚至2型糖尿病。 M-降低 =胰島素刺激的葡萄糖移去l. *P<0.05, **P<0.01。Weyer C et al. J Clin Invest. 1999;104:787–794.,腸促胰素類藥物與胰島素促泌劑的區(qū)別,1）許曼音主編，糖尿病學，上?？?/p>

32、學技術(shù)出版社，2008年，第4版 2)Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-44,,西格列汀促進恢復(fù)胰島形態(tài)結(jié)構(gòu),動物體內(nèi)研究顯示：西格列汀促進胰島α、β細胞比例恢復(fù)，胰島形態(tài)恢復(fù)正常，而格列吡嗪無此作用,James Mu, European Journal of Pharmacology2009;623:148-154.,糖尿病對照組,胰島切面用抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血

33、糖素抗體（紅色）染色,非糖尿病對照組,西格列汀治療組,格列吡嗪治療組,西格列汀改善β細胞對葡萄糖反應(yīng)性單藥治療薈萃分析,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,200,400,600,800,1000,1200,1400,,,,,,,,,,,,,,,,,,160,180,200,220,240,260,葡萄糖濃度 (mg/dL),胰島素分泌速率 (pmol/min),Baseline,End-Treatment,Baseli

34、ne,End-Treatment,西格列汀 100 mg q.d,安慰劑,Influence of Measures of Beta Cell Function on Efficacy of Sitagliptin in Patients with Type 2 Diabetes – pooled analysis of data from 4 phase III placebo controlled studies of Sitagl

35、iptin 100 mg monotherapy, involving 1691 patients. Poster by Harvey L. Katzeff et al. at ADA 2008.,曲線斜率：Φs = 靜態(tài)組件，描述了葡萄糖濃度與胰島素分泌之間的關(guān)系,薈萃分析：西格列汀改善β細胞功能標記物,Am J Med Sci, 2009;337(5):321–328,Homeostasis model assessment

36、of –cell (HOMA-B) sitagliptin versus placebo,Proinsulin/insulin ratio (PI/IR) sitagliptin versus placebo,24周聯(lián)合格列吡酮治療,24周二甲雙胍聯(lián)合治療研究,24周單藥安慰劑對照研究,18周單藥安慰劑對照研究,18周單藥安慰劑對照研究,24周單藥安慰劑對照研究,24周二甲雙胍聯(lián)合治療研究,24周聯(lián)合格列吡酮治療,24周格列美脲

37、聯(lián)合對照治療,24周格列美脲聯(lián)合對照治療,二甲雙胍起始聯(lián)合治療研究,二甲雙胍起始聯(lián)合治療研究,30周聯(lián)合二甲雙胍治療研究,30周聯(lián)合二甲雙胍治療研究,18周聯(lián)合二甲雙胍對比羅格列酮,18周聯(lián)合二甲雙胍對比羅格列酮,12周日本單藥安慰劑對照研究,24周單藥不同劑量研究,21周單藥不同劑量研究,強效降糖必須平衡降糖風險,降糖作用,低血糖風險,體重增加,心血管風險,對?細胞數(shù)量及功能影響,Meinert et al. Diabetes.

38、1970;19 (Suppl 2):789-830),,,,,Placebo,Tolbutamide甲苯磺丁脲,Insulin Variable,Insulin Standard,CUMULATIVE MORTALITY RATE,YEARS OF FOLLOW-UP,,,,,,,,0,5,10,15,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Part B. Cardiovascular Causes,UGDP引發(fā)關(guān)注：磺脲類和心血管事件的

39、關(guān)系,不同促泌劑治療的死亡率和心血管風險,對于未發(fā)生MI的患者，接受不同磺脲類藥物治療的危險比相似對于曾發(fā)生MI的患者，接受格列美脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲的風險比有統(tǒng)計學意義的增加,1997年至2006年接受胰島素促泌劑或二甲雙胍單藥治療的丹麥患者，評估這些患者的心血管結(jié)局75,354名患者的傾向評分匹配，包括6,448名曾發(fā)生心梗的患者,MI=心梗Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011;32(1

40、5):1900-1908.,匯總分析：西格列汀心血管事件發(fā)生率低于磺脲類藥物,回顧性心血管事件的匯總分析數(shù)據(jù)來自3個西格列汀與磺脲（格列吡嗪/格列美脲）比較的隨機雙盲臨床試驗,發(fā)生率差異 (95% CI) = -0.9 (-1.6, -0.5) 危險比= 0.00 (0.00, 0.31),發(fā)生率差異 (95% CI) = -0.4 (-0.9, -0.1 ) 危險比= 0.00 (0.00, 0.81),http://www.me

41、rckimages.com/IDF_Conference/QR_Code_PDF/Mace.pdf,入選標準：比較DPP-4抑制劑單藥與其他非DPP-4抑制劑口服降糖藥的隨機臨床研究，隨訪時間大于24周，報道DPP-4抑制劑的心血管事件。,匯總分析：DPP-4抑制劑不會增加心血管風險,2012 DPP-4抑制劑心血管風險薈萃分析,American journal of cardiology; 110 (6):826-833; 9/15

42、/2012,匯總分析：西格列汀的潛在心血管獲益更大,入選標準：比較DPP-4抑制劑單藥與其他非DPP-4抑制劑口服降糖藥的隨機臨床研究，隨訪時間大于24周，報道DPP-4抑制劑的心血管事件。,2012 DPP-4抑制劑心血管風險薈萃分析,American journal of cardiology; 110 (6):826-833; 9/15/2012,西格列汀總體心血管不良事件發(fā)生率低,對19項西格列汀的RCT研究數(shù)據(jù)進行安全性匯總

43、分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者5429例，接受安慰劑或活性對照藥物患者4817例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西格列汀組心血管不良事件發(fā)生率低，急性心梗、冠心病和心肌缺血風險低于對照,Williams-Herman D. BMC Endocr Disord. 2010;10:7,動物實驗：西格列汀減少斑塊炎癥反應(yīng)，增加斑塊穩(wěn)定性,西格列汀減少斑塊內(nèi)巨噬細胞浸潤及MMP-9水平,Apoe?/?小鼠高脂餐喂養(yǎng)，給予西格列汀或安慰劑治療12周,D

44、iabetologia DOI 10.1007/s00125-012-2582-5,主動脈根部,主動脈根部,主動脈弓,主動脈弓,西格列汀增加斑塊膠原蛋白含量超過2倍,Diabetologia DOI 10.1007/s00125-012-2582-5,動物實驗：西格列汀減少斑塊炎癥反應(yīng)，增加斑塊穩(wěn)定性,主動脈根部,主動脈弓,體外試驗：GLP-1減少趨化因子介導(dǎo)的單核細胞遷移，抑制MMP-9釋放,動物實驗：西格列汀改善心腎功能,西格列汀

45、組心率降低，搏出量增加,頻率誘導(dǎo)的心衰豬模型，在第1周末開始給予西格列汀治療（3周），給予外源性BNP輸注，評估心腎功能,European Journal of Heart Failure (2012) 14, 14–21,**P＜ 0.01, significant difference between the two groups. Placebo, n＝6; sitagliptin, n＝6,治療3周后，對照組GFR降低，西格列

46、汀組不變,European Journal of Heart Failure (2012) 14, 14–21,,動物實驗：西格列汀改善心腎功能,給予外源性BNP輸注，西格列汀組左室收縮力提高，心室-動脈聯(lián)合、收縮效率提高,*P＜0.05 compared with baseline; **P＜0.01 compared with baseline, ***P＜0.001 compared with baseline. Placebo

47、, n＝6 and sitagliptin,N＝6.,一項前瞻性研究顯示西格列汀能提高左心室整體功能（射血分數(shù)EF）,Read, P.A et al. Circ. Cardiovasc.Imaging .2010;3, 195–201.,對照組恢復(fù)后EF較基線時有統(tǒng)計學差異(55.5%+/-7.7% versus 60.1%+/-5.9%; P<0.005), 提示出現(xiàn)了缺血后心肌功能異常（心肌頓抑），而西格列汀組心功能恢復(fù)正常

48、。,西格列汀組較對照組，左室EF顯著性增高 *p<0.01+無顯著性差異（西格列汀組和對照組比較）,在冠狀動脈疾病的患者上進行的一項前瞻性研究顯示西格列汀能提高多巴酚丁胺負荷試驗中左心室整體功能（射血分數(shù)EF）,西格列汀治療改善心血管危險因素改善T2DM的脂蛋白水平,交叉研究，西格列汀(100mg/d)或安慰劑治療6周,空腹,餐后,*,*,*,*,ns,ns,*,*,*,*,*,Tremblay, S. et al. D

49、iabetes Obes Metab; 2011.,對象：日本17位T2DM患者，收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥ 80mmHg藥物：西格列汀 50mg qd 時間：6個月,西格列汀輕度改善2型糖尿病患者收縮壓,Ogawa S et al. Tohoku J Exp Med. 2011;223(2):133-5,基線SBP：130.4±13.9mmHg；6個月時SBP 119.7±9.4mmHgDBP基本不

50、變,DPP-4抑制劑心血管保護的潛在機制,Mannucci E, et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(5):715-721.,DPP-4抑制劑通過GLP-1途徑及SDF-1α (基質(zhì)細胞衍生因子) 途徑產(chǎn)生心血管保護的作用,DPP-4抑制劑,GLP-1水平增加,SDF 1α水平增加,改善內(nèi)皮功能,內(nèi)皮依賴性血管舒張,內(nèi)皮細胞活力改善,改善對血管內(nèi)損傷的修復(fù),內(nèi)皮前體細胞增加,改善血脂,血壓降低,2

51、型糖尿病中血糖降低,動脈粥樣硬化減少,預(yù)防心肌缺血,改善心臟功能,心血管事件降低,DPP-4抑制劑心血管獲益的潛在機制: SDF-1,,Gilbert RE. J Diabetes. 2013. doi:10.1111/1753-0407.12053.,組織缺血 (O2較低),HIF-1α,,SDF-1α,,,,其他作用：DPP-4抑制劑可能降低骨折風險,Twenty-eight trials enrolling 11,880

52、 and 9,175 patients for DPP-4 inhibitors andcomparators, respectively, were included, reporting 63 fractures. DPP-4 inhibitors, comparedwith placebo or other treatments, were associated with a reduced risk of fractures

53、,MATTEO MONAMI et al.Diabetes Care. 2011; 34:2474–2476,.,西格列汀:改善2型糖尿病患者蛋白尿 ，不影響腎小球濾過率,日本36名T2DM患者，HbA1C≥6.5%，eGFR ≥60 mL/min/1.73m2給予常規(guī)飲食運動藥物治療6月，再予西格列汀50mg q.d治療6月西格列汀治療前（-6M-0M）ACR無明顯改變(ΔACR: 2.3 ± 19.9)西格列汀治療

54、后（0M-6M）ACR明顯降低(ΔACR: -20.6 ± 24.6);,Sachiko Hattori. Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73,ACR:蛋白肌酐比（mg/g）eGFR: 腎小球濾過率mL/min/1.73 m2,西格列汀降低非酒精性脂肪肝患者轉(zhuǎn)氨酶,入組患者：30位非酒精性脂肪肝T2DM藥物：西格列汀50mg /d時間：4個月,*P<0.01; **P<

55、0.001#HbA1c% 基線值8.12±1.81,T lwasaki,et al.Hepato-Gastroenterology2011;58(112),γ,2型糖尿病患者伴輕中度肝功能不全患者西格列汀降糖 無需調(diào)整劑量,一項為期96小時的在10名中度肝功能不全患者和10名健康受試者中開展的研究顯示7,f：,中度肝功能不全患者 (n=10)健康受試者 (n=10),西格列汀的血漿濃度 (nM),時間 (h),Modif

56、ied and adapted from: Rodbard HW, Jellinger PS, et al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/ American College of Endocrinology Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus: An Algorithm for G

57、lycemic Control. Endocrine Practice 2009 Sept/Oct; 15(6): 540 – 559.,藥物收益與風險,DPP-4抑制劑降糖收益更好，風險更低,,強效降糖必須平衡降糖風險,降糖作用,低血糖風險,體重增加,心血管風險,對?細胞數(shù)量及功能影響,小結(jié),降糖作用的評估必須以患者為中心DPP-4抑制劑強效降糖，源于其：降糖幅度與傳統(tǒng)降糖藥物相當具有?細胞保護作用低血糖風險更低無體