抗拴治療理論與實(shí)踐

1、抗栓治療的理論與實(shí)踐,吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 賀玉泉,提綱,凝血機(jī)制的新認(rèn)識(shí)抗栓治療藥物,,,,,,,,,,,,,,Fibrin,Platelets,RBCs,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

2、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

5、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血栓的構(gòu)成,R

6、BCs, red blood cells.,典型血管的剪切率,動(dòng)脈血栓形成,高流速、高度依賴血小板,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,動(dòng)脈,T M,PGI2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

7、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

8、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,預(yù)防和治療動(dòng)脈系統(tǒng)血栓 抗血小板+抗凝治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,靜脈血栓形成 低流速 對(duì)血小板依賴程度很低,,,,,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,靜脈,T M,PGI2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,預(yù)防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主,血栓的類型,動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成高度依賴血小板抗血小板+抗

11、凝治療心腔內(nèi)血栓形成對(duì)血小板依賴介入動(dòng)靜脈之間高危患者抗凝治療為主，低?；颊呖寡“逯委熿o脈系統(tǒng)血栓形成對(duì)血小板依賴較低抗凝治療為主,血栓形成的主要參與者,內(nèi)皮是血栓形成的主導(dǎo)者,復(fù)雜的、高度調(diào)節(jié)的生理過程保持血管中的血液呈液體狀態(tài)防止管壁損傷導(dǎo)致血液丟失,10,止血的 4個(gè)階段,血管收縮初級(jí)止血 (止血栓的形成)------血小板主導(dǎo)作用次級(jí)止血 (激活因子 >>> 穩(wěn)固血凝塊) ---

12、-凝血酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)纖維蛋白溶解 (血凝塊溶解),Dailey, John F, Dailey’s Notes on Blood; 4th Edition: pp 98-130,血管收縮 ? 初級(jí)止血 ? 凝血 ? 纖維蛋白溶解,11,血栓的形成 －血管收縮,12,血栓的形成 －血小板粘附與聚集,單純血小板活化的局限性 ----凝血系統(tǒng)活化有利于持久性血栓的形成,,XIa,IXa,VIIa - III

13、,,,,,,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,,,,,,Xa,VIIIa,Va,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),對(duì)經(jīng)典的凝血瀑布的質(zhì)疑,XIIa,XIa,IXa,VIIa - III,,,,,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,,,,,,Xa,VIIIa,Va,,,,,,,,,,,血小板激活,凝血機(jī)制的新認(rèn)識(shí) ----凝血酶與血小板活化,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),,單純凝血系統(tǒng)活化的局限性

14、 ----血小板提供凝血平臺(tái),內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,膠原,組織因子,,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,,,,,,,,ADP,TXA2,凝血瀑布,,,血栓,,,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,血小板聚集,,,,,Pollack CV, et al. The Journal of Emer

15、gency Medicine. 2008(34)4: 417-428,,,35 X 109,XIa,IXa,VIIa - III,,,,,,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,,,,,,Xa,VIIIa,Va,接觸性途徑 （接觸性血栓 ）,組織因子途徑 （自身性血栓）,新的血栓分類,,XIIa,,,,,,,,,,血小板激活,19,生理性抗凝物質(zhì),ATIII (抗凝血酶III) – 抑制 IIa, Xa活性TFPI（組織因子

16、途徑抑制劑） – 抑制VIIa-TF活性，抑制Xa生成蛋白C 、蛋白 S– 抑制Ⅴa和 Ⅷa因子的活性肝素：增強(qiáng)ATIII作用,20,纖維蛋白溶解,,tPA 尿激酶 PA,Dailey, John F, Dailey’s Notes on Blood; 4th Edition: pp 98-130,血管收縮 ? 初級(jí)止血 ? 凝血 ? 纖維蛋白溶解,21,提綱,凝血機(jī)制的新認(rèn)識(shí)抗栓治療藥物,XIa,IXa,VIIa - I

17、II,,,,,,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,,,,,,Xa,VIIIa,Va,接觸性途徑 （接觸性血栓 ）,組織因子途徑 （自身性血栓）,新的血栓分類及抗凝治療,,XIIa,,,,,,,,,,血小板激活,抗栓治療靶目標(biāo)包括凝血酶、血小板和纖維蛋白,組織因子,血漿凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),促凝血酶原,凝血酶,纖溶酶原,纖溶酶,血栓,血小板聚集,GP IIb/IIIa構(gòu)象激活,膠原,血栓素A2,ADP,,,,,,,,,,,,,,,,

18、,,,,AT,阿司匹林,氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛,GP IIb/IIIa抑制劑,比伐盧定,FactorXa,LMWH肝素,,磺達(dá)肝癸鈉,,TRA,抗血小板治療,抗凝治療,AT,ACS的口服抗血小板藥物發(fā)展歷程,,[ESC Guidelines UA/NSTEMI 2007:C,D],,FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥物,1988年FDA批準(zhǔn) 抗血小板基石，劑量過大可能增加出血風(fēng)險(xiǎn),1991年FDA批準(zhǔn) 第一個(gè)噻吩并吡啶類不

19、可逆P2Y12受體拮抗劑 副作用明顯：尤其中性粒細(xì)胞減少、血栓性 血小板減少性紫癜,1998年FDA批準(zhǔn) P2Y12受體拮抗劑，不可逆結(jié)合 2001年中國上市，ACS常用藥物之一,2009年FDA批準(zhǔn) P2Y12受體拮抗劑，不可逆結(jié)合 快速起效，更強(qiáng)血小板抑制,2011年FDA批準(zhǔn) P2Y12受體拮抗劑，與血小板可逆性結(jié)合 快速起效，更強(qiáng)血小板抑制，主要出血 與氯吡格雷相當(dāng),ACCF/AHA 2013 STEM

20、I指南推薦阿司匹林仍然是雙抗治療的基礎(chǔ),26,ACCF/AHA 2013 STEMI指南依舊推薦PCI術(shù)后的雙抗治療是在使用阿司匹林的基礎(chǔ)上選用一種P2Y12抑制劑,,2013年STEMI指南,2009年STEMI指南,J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54;2205-2241,Circulation. 2012 Dec 17. [Epub ahead of print],阿司匹林外的抗血小板治療目前未獲準(zhǔn)常規(guī)用于

21、穩(wěn)定性心絞痛,National Clinical Guideline Centre (NCGC) stable angina 2011,明確指出:氯吡格雷和雙嘧達(dá)莫未獲準(zhǔn)用于穩(wěn)定性心絞痛,氯吡格雷僅為阿司匹林的替代治療,英國穩(wěn)定性心絞痛指南（NCGC）2011,中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南,中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南,,,TRITON–TIMI 38研究的療效終點(diǎn),Wiviott SD, et al. N Engl J M

22、ed. 2007; 357: 2001-15.,普拉格雷組與氯吡格雷組相比，顯著降低心血管死亡、心肌梗死和非致死性腦卒中的復(fù)合終點(diǎn)；但心血管死亡率和非致死性卒中兩組間無明顯差異。,CV-1303-Br-0102 有效期至2014年3月,Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2001-15.,TRITON–TIMI 38研究的安全性終點(diǎn),普拉格雷顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn),CV-1303-Br-0

23、102 有效期至2014年3月,N Engl J Med 2009;361:1045-57,PLATO研究的療效終點(diǎn),替格瑞洛顯著降低心血管死亡和心肌梗死的發(fā)生率,CV-1303-Br-0102 有效期至2014年3月,替格瑞洛大出血風(fēng)險(xiǎn)與氯吡格雷相當(dāng),PLATO研究的安全性終點(diǎn),N Engl J Med 2009;361:1045-57,CV-1303-Br-0102 有效期至2014年3月,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)匯總,如出現(xiàn)胃腸道出血可

24、聯(lián)合PPI，但不宜替換為氯吡格雷,,《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識(shí)》指出：,對(duì)于阿司匹林導(dǎo)致的消化道潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議阿司匹林聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑（PPI）,使用阿司匹林出現(xiàn)胃腸道出血者不推薦氯吡格雷作為替代治療,中華內(nèi)科雜志.2009.48(7):607,香豆素類：華法林 凝血因子間接抑制劑 肝素類 凝血因子直接抑制劑,抗凝藥物的分類,,抗凝藥物的發(fā)展歷程,1930s,1940s,

25、1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,華法林,低分子量肝素,靜脈直接凝血酶抑制劑,口服直接Xa抑制劑,口服直接凝血酶抑制劑,靜脈間接Xa抑制劑,Xa+IIa（1：1 ratio）依賴AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依賴AT,40年代華法林進(jìn)入臨床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,

26、2004,2008,普通肝素,華法林,低分子量肝素,靜脈直接凝血酶抑制劑,口服直接Xa抑制劑,口服直接凝血酶抑制劑,靜脈間接Xa抑制劑,Xa+IIa（1：1 ratio）依賴AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依賴AT,,,1920s，美國中西部家養(yǎng)牛群因食入變質(zhì)甜苜 蓿而出血，KP Link 從中提取出香豆素 1941年人工

27、合成華法林，作為殺鼠劑上市 1954年華法林被批準(zhǔn)用于臨床,華法林抗凝機(jī)制（抑制肝臟合成II、VII、IX、蛋白C、蛋白S）,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,XIIa,IXa,IIa,Xa,XIa,Va,組織因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,,蛋白C/蛋白S,×,華法林,×,×,×,×,Dunn CJ, et al.Drugs.2000(60) 1:203-237,華法林,有效（當(dāng)INR

28、最佳時(shí)）口服無肝素誘導(dǎo)血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn),給藥初始階段一過性高凝傾向，需合用其他速效抗凝藥需進(jìn)行抗凝功能監(jiān)測起效緩慢藥代學(xué)不明確，治療窗狹窄與食物和藥物相互作用多出血并發(fā)癥,優(yōu)點(diǎn),不足,,香豆素類：華法林 凝血因子間接抑制劑 肝素類,- 依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用- 大多有誘發(fā)HIT的風(fēng)險(xiǎn)- 隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗Xa）增強(qiáng),抗凝藥物的分類,,2002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床,1930s,1940s,

29、1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,華法林,低分子量肝素,靜脈直接凝血酶抑制劑,口服直接Xa抑制劑,口服直接凝血酶抑制劑,靜脈間接Xa抑制劑,Xa+IIa（1：1 ratio）依賴AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依賴AT,,,磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制與其它肝素比較,ACCP7.Chest 2004;126:1

30、88-203;WALENGA JM,et al. Turk J Haematol 2002;19:137-150;JEFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,,比伐蘆定,比伐蘆定為 20 個(gè)氨基酸的肽類藥物，是凝血酶的直接抑制劑：能

31、與游離或血栓中的凝血酶催化位點(diǎn)、外圍位點(diǎn)特異性結(jié)合比伐蘆定與凝血酶的結(jié)合過程是可控可逆的 抗凝效果可預(yù)測，而且耐受性極佳比伐蘆定血濃度與 APTT、PT和 ACT 正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)（r）分別為 0.77、0.73和 0.8（P＜0.001),,44,2013 ACCF/AHA STEMI指南,進(jìn)一步指出：,無論P(yáng)CI之前是否使用過肝素，使用比伐蘆定都為最優(yōu)先級(jí)別推薦（IB）,,46,低分子肝素通過與抗凝血酶結(jié)合使凝血因子X

32、a和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用,低分子肝素,使凝血因子IIa失活至少需要18個(gè)糖單位,抗Xa/抗IIa比=1:1,,ATIII,,,,ATIII,IIa,Xa,,使Xa失活的活性更強(qiáng)，而且對(duì)凝血因子IIa的作用較小,依諾肝素抗Xa/抗IIa比=3～4:1,香豆素類：華法林 凝血因子間接抑制劑 肝素類 凝血因子直接抑制劑,與凝血因子間接抑制劑（肝素類）相比- 不依賴體內(nèi)的抗凝血酶- 無誘發(fā)HIT的風(fēng)險(xiǎn)- 單一因子靶向性抗凝

33、活性,2004年口服凝血酶抑制劑進(jìn)入臨床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,華法林,低分子量肝素,靜脈直接凝血酶抑制劑,口服直接Xa抑制劑,口服直接凝血酶抑制劑,靜脈間接Xa抑制劑,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依賴AT,,,Xa+IIa（1：1 ratio）依賴AT,,,Xa因子

34、抑制劑,纖維蛋白原,Factor IIa(凝血酶),纖維蛋白,,,Factor II(凝血酶原),,,,,因子Xa是共同凝血途徑的第一步抑制因子Xa可抑制凝血酶爆發(fā)式生成,Xa,因子Xa抑制劑與凝血酶抑制劑的比較,抑制 Xa因子可以更加有效地抑制血栓的形成1Xa 因子抑制劑停藥后不會(huì)導(dǎo)致“反彈”現(xiàn)象2-4Xa 因子抑制劑治療窗寬5抑制Xa 因子不影響初級(jí)止血6Xa 因子作為一個(gè)高度專一的靶點(diǎn)，凝血以外的作用有限（僅有促凝和

35、促炎作用）,1.McCart Ann, Pharmacotherap 2002;36:1042-57 2.Furugohri et al. Eur J Pharmacol 2005;514:35-37 3.Morishima et al. Blood 2006;108:Abstract 914 4.Merlini et al.AVTB.1997;17:1725-30 5.Esmon ISTH 2005 6Leko e