藥學(xué)輔導(dǎo)答疑

1、考試題型：一、選擇20分（1分X20）二、名詞解釋10分（2分X5）三 、寫(xiě)出下列藥物結(jié)構(gòu)的名稱(chēng)及藥理作用10分（1分×10）四 、寫(xiě)出下列藥物名稱(chēng)的結(jié)構(gòu)及藥理作用10分（1分×10）五、簡(jiǎn)答題20分（4分×5）六 、填空 10分( 1分×10)七、合成下列藥物20分（10分×2）,第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥,解熱鎮(zhèn)痛藥：作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱體溫降至正常，不影響正常體溫

2、的藥物。,解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較,作用部位 外周 中樞 作用靶點(diǎn) 環(huán)氧酶 阿片受體止痛效果 慢性鈍痛 任何劇痛成癮性 無(wú)成癮性 有成癮性,解熱鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)痛藥,解熱鎮(zhèn)痛藥的分類(lèi),2-乙酰氧基苯甲酸,乙酰水楊酸,,,阿司匹林 Aspirin,羧基,乙酰氧基,水楊酸,醋酐,乙?；?阿司匹林,催化,合 成,雜 質(zhì),未反應(yīng)的原料產(chǎn)品儲(chǔ)存水解產(chǎn)生水楊酸檢

3、查法 –用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色，檢查游離水楊酸的存在,合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成 -可引起過(guò)敏反應(yīng) -含量不超過(guò)0.003%（W/W）時(shí)，則無(wú)影響,醋酐,阿司匹林,乙酰水楊酸酐,脫水縮合,過(guò)敏性雜質(zhì),其它雜質(zhì),藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物,乙酸苯酯,乙酰水楊酰苯酯,作用機(jī)制,不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2的合成 –具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用,撲熱息痛,N-（4-羥基苯基）乙酰胺,4,,,,對(duì)乙酰

4、氨基酚,酚羥基,乙酰氨基,Paracetamol,對(duì)硝基苯酚,對(duì)氨基酚,還原,醋酸酰化,對(duì)乙酰氨基酚,,,,,合 成,苯胺類(lèi)藥物的代謝,,,,,,,,,,,,轉(zhuǎn)化成,結(jié)合,,產(chǎn)生肝腎毒性主要原因,谷胱甘肽,（活性）,結(jié)合,結(jié)合,（無(wú)活性）,共價(jià)加成物,含巰基化合物對(duì)對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)生毒性有解救作用,N羥基衍生物,,,代謝與不良反應(yīng),,吡唑酮類(lèi),鄰氨基苯甲酸類(lèi),吲哚乙酸類(lèi),芳基烷酸類(lèi),其它類(lèi),羥布宗,吲哚美辛,甲芬那酸,布洛芬,（苯乙酸類(lèi)

5、、1，2苯并噻嗪類(lèi)等）,,,,,分 類(lèi),Oxyphenbutazone,羥基保泰松,4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,4,4,1,2,3,5,,,,,,羥布宗,Mefenamic Acid,2-[(2,3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸,２,２,３,,,甲芬那酸,Indomethacin,1-(4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,４,２,,２,１,,吲哚美辛,Ibuprofen,異丁苯丙

6、酸,α-甲基-4-(2-甲基丙基）苯乙酸,,,α,,,布洛芬,體內(nèi)消旋S（+）異構(gòu)體活性強(qiáng)；R（-）異構(gòu)體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為S（+）異構(gòu)體兩種異構(gòu)體生物活性等價(jià),抗腫瘤藥物的分類(lèi)按作用靶分：1、以DNA為作用靶的的藥物直接作用于DNA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物 如烷化劑干擾DNA和核酸合成的藥物 如抗代謝物2、以有絲分裂過(guò)程為作用靶的藥物抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成的藥物 如某些天然成分,第七章 抗腫瘤藥,在體內(nèi)能形成缺

7、電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類(lèi)）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，致腫瘤細(xì)胞死亡。,生物烷化劑定義,烷化劑分類(lèi)-按化學(xué)結(jié)構(gòu),氮芥類(lèi)乙撐亞胺類(lèi)亞硝基脲類(lèi)磺酸酯及多元醇類(lèi),鹽酸氮芥,塞替派,白消安,卡莫司汀,代表藥物鹽酸氮芥Chlormethine HydrochlorideN－甲

8、基－N(二氯乙基)－2－氯乙胺鹽酸鹽,,環(huán)磷酰胺(癌得星) Cyclophosphamide P-[N,N-雙（β－氯乙基）]－1－氧－3－氮－2-磷雜環(huán)己烷－P－氧化物一水合物,代表藥物,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯,酶轉(zhuǎn)化,酶,正常組織,酶,正常組織,腫瘤組織,環(huán)磷酰胺的代謝途徑,無(wú)毒代謝物,無(wú)毒代謝物,細(xì)胞毒活性,,,思考題,為什么環(huán)磷酰胺的毒性比其它氮芥類(lèi)抗腫瘤藥物的毒性??？

9、答：環(huán)磷酰胺是利用潛效化原理設(shè)計(jì)出來(lái)的藥物。由于氮原子上連有吸電子的磷?；档土说拥挠H核性，因此在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞無(wú)效。進(jìn)入體內(nèi)后，由于正常組織和腫瘤組織中所含的酶的不同，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物不同。在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無(wú)毒的4－酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，而腫瘤組織中缺乏正常組織所具有的酶，代謝途徑不同，經(jīng)非酶促反應(yīng)生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者經(jīng)非酶水解生成去甲氮芥，這三個(gè)代謝產(chǎn)物都是較強(qiáng)的烷化劑。因此環(huán)磷酰胺對(duì)正常組織的影響較小，其毒性

10、比其它氮芥類(lèi)藥物小。,(二)乙撐亞胺類(lèi)--塞替派,塞替派含有體積較大的硫代磷?；?，其脂溶性大，對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，在胃腸道吸收較差，須通過(guò)靜脈注射給藥。進(jìn)入體內(nèi)后在肝中被肝P450酶系代謝生成替派（P＝O）而發(fā)揮作用，因此，塞替派可認(rèn)為是替派的前藥。在臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治療膀胱癌的首選藥物，可直接注射入膀胱。,,直接含有活性的乙撐亞胺基團(tuán)的化合物在氮原子上用吸電子基團(tuán)取代，以達(dá)到降低其毒性的作

11、用,(三)亞硝基脲類(lèi),卡莫司汀 洛莫司汀　　 司莫司汀,,均具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)，具有廣譜抗腫瘤活性。β-氯乙基具有較強(qiáng)的親脂性，因此易通過(guò)血腦屏障，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療。,五、金屬鉑類(lèi)化合物,代表藥物 順鉑 Cisplatin(Z)-二氨二氯鉑,概 述,1、作用機(jī)制 通過(guò)抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧

12、啶核苷酸途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。,2、藥物的設(shè)計(jì)原理,抗代謝藥物大多數(shù)是利用生物電子等排原理將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變得到。以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH。,抗代謝物包括：,嘧啶類(lèi)（尿嘧啶類(lèi)、胞嘧啶類(lèi)）抗代謝物 嘌呤類(lèi)抗代謝物葉酸類(lèi)抗代謝物,氟尿嘧啶（5-FU）,(Fluorouracil),5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮,氟尿嘧啶,生物電子

13、等排原理：具有相似的物理及化學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或取代基，會(huì)產(chǎn)生相似或相反的生物活性。分子或基團(tuán)的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子形狀或大小相似時(shí)，都可以認(rèn)為是生物電子等排體。,作用機(jī)制,本品是葉酸的拮抗劑，通過(guò)不可逆地和二氫葉酸還原酶結(jié)合來(lái)抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，影響輔酶F的生成，進(jìn)而抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。,臨床應(yīng)用及解救方法,治療 –急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有

14、效 –頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌,1、甲氨喋呤大劑量引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣解救2、甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸 –與甲氨喋呤合用可降低毒性，不降低腫瘤活性,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,氨基苷類(lèi)抗生素(aminoglycoside antibiotics),四環(huán)素類(lèi)抗生素(tetracyclines antibiotics ),b-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(b-lactam antibiotics )

15、,氯霉素類(lèi)抗生素 (chloramphenicol antibiotics ),大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(macrolide antibiotics),第八章 抗 生 素,一、抗生素定義,是某些細(xì)菌、放線(xiàn)菌、真菌等微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對(duì)各種病原性微生物有選擇性殺滅或抑制作用的藥物。,四、作用機(jī)制,干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成：使細(xì)胞破裂死亡。 ─包括青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi) 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜

16、：影響膜的滲透性。 ─包括多黏菌素和短桿菌素 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：干擾必需的酶的合成。 ─包括大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨基苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)和氯霉素 抑制細(xì)菌核酸合成：阻止細(xì)胞分裂和酶的合成。 ─包括利福平等,一、基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn),定義：分子中含有由四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)是抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用：四元環(huán)張力較大，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開(kāi)環(huán)導(dǎo)致失活；β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)與細(xì)菌發(fā)

17、生?；饔?，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。,1.β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的分類(lèi),,3. β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn),β-內(nèi)酰胺環(huán)：除單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素外，β-內(nèi)酰胺環(huán)與另一個(gè)五元環(huán)或六元環(huán)相稠。羧基：與β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個(gè)羧基。酰胺基側(cè)鏈：β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基α-碳都有一個(gè)酰胺基側(cè)鏈。,青霉素類(lèi) 頭孢菌素類(lèi) 碳青

18、霉烯類(lèi),手性：青霉素類(lèi)抗生素的母核上有3個(gè)手性碳原子，具有活性的絕對(duì)構(gòu)型是2S，5R，6R。頭孢菌素類(lèi)抗生素的母核上有2個(gè)手性碳原子，具有活性的絕對(duì)構(gòu)型是6R，7R。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)，而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。,青霉素類(lèi) 頭孢菌素類(lèi),二、青霉素類(lèi)（天然青霉素、半合成青霉素）,1.

19、天然青霉素 天然青霉素是從霉菌屬的青霉菌培養(yǎng)液中提取得到，共有7種，包括青霉素G、F、X、K等。其中以青霉素G的作用最強(qiáng)且產(chǎn)量最高，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。目前青霉素G雖然可以全合成，但成本高，所以還是以糧食發(fā)酵生產(chǎn)為主。,青霉素G,青霉素X,青霉素V,青霉素N,青霉素K,青霉素F,雙氫青霉素,青霉素鈉,本品是青霉素G（benzylpenicillin）的鈉鹽，（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4

20、-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉,,三部分組成：β-內(nèi)酰胺環(huán)四氫噻唑環(huán)6-酰基側(cè)鏈,6-氨基青霉烷酸 6-APA,青霉素結(jié)構(gòu)特征,青霉素的問(wèn)題,即青霉素的缺點(diǎn)：不耐酸（不能口服）不耐酶（易引起耐藥性）易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，且交叉過(guò)敏抗菌譜窄。,,,2.1 耐酸青霉素,在青霉素發(fā)酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特點(diǎn)，不易被胃酸破壞，可以口服。氧原子的存在，可降低羰基上氧的電子云密

21、度，阻礙了青霉素的電子轉(zhuǎn)移，不能生成青霉二酸，所以對(duì)酸穩(wěn)定。設(shè)計(jì)合成了在酰胺基α位引入吸電子基團(tuán)（對(duì)C6側(cè)鏈進(jìn)行改造）的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。,青霉素V,,,非奈西林 丙匹西林 阿度西林,2.2 耐酶青霉素,苯唑西林：第一個(gè)耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲異噁唑環(huán)是重大進(jìn)展。,在青霉素6位側(cè)鏈酰胺基上引入具有較大空間位阻的基團(tuán)，阻止藥物

22、與酶的活性中心作用，保護(hù)藥物分子中的β-內(nèi)酰胺酶。,2.3 廣譜青霉素,在青霉素?；廖灰霕O性親水性基團(tuán)-NH2、-COOH、-SO3H等，擴(kuò)大了抗菌譜，不僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效，對(duì)多數(shù)革蘭陰性菌也有效。,氨芐西林,本品的側(cè)鏈為對(duì)羥基苯甘氨酸，有一個(gè)手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R構(gòu)型。臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。,,阿莫西林,,對(duì)羥基苯甘氨酸,,青霉素的構(gòu)效關(guān)系,,半合成青霉素,利用青霉素G為原料，在偏堿性條

23、件下，經(jīng)青霉素?；高M(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中間體。,,青霉素G 6-APApenicillin G,?-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)的抗生素,1.頭孢菌素的結(jié)構(gòu)及特點(diǎn),三部分組成：β-內(nèi)酰胺環(huán)氫化噻嗪環(huán)7-?；鶄?cè)鏈,7-氨基頭孢烷酸 7-ACA,從結(jié)構(gòu)看穩(wěn)定性,頭孢菌素類(lèi)：四元環(huán)并六元環(huán)青霉素

24、類(lèi)：四元環(huán)并五元環(huán)頭孢菌素比青霉素類(lèi)穩(wěn)定：頭孢菌素類(lèi)稠合體系受到的環(huán)張力小；頭孢菌素類(lèi)β-內(nèi)酰胺環(huán)上的N的孤對(duì)電子可以與氫化噻嗪環(huán)上的雙鍵形成共軛。,,頭孢菌素C,青霉素G,頭孢氨芐,先鋒霉素Ⅳ，頭孢力新（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物,化學(xué)名:（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（

25、甲氧亞氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽Sodium(6R，7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(2Z)-(2-amino-4- thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate,,頭孢噻肟鈉 cefotaxime

26、 sodium,頭孢噻肟鈉是第一個(gè)臨床使用的第三代頭孢菌素類(lèi)的衍生物。在其7位的側(cè)鏈上，?位是順式的甲氧肟基，同時(shí)連有一個(gè)2-氨基噻唑的基團(tuán)。頭孢菌素類(lèi)衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究表明，甲氧肟基增加了對(duì)?-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。而2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。這兩個(gè)有效基團(tuán)的結(jié)合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點(diǎn)。,克拉維酸(棒酸)　屬于氧青霉烷類(lèi)第一個(gè)用于臨床的“自殺性”的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。作用機(jī)

27、制：能與β-內(nèi)酰胺酶的催化中心進(jìn)行反應(yīng)，形成的?；鸽y以水解，使β-內(nèi)酰胺酶失活?？姑感詮?qiáng)，對(duì)G＋和G－菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有效。單用抗菌活性弱，與青霉素類(lèi)藥物聯(lián)用可增強(qiáng)療效：其鉀鹽與阿莫西林組成復(fù)方制劑(奧格門(mén)汀)，可使阿莫西林增效130倍?？墒诡^孢菌素類(lèi)增效2 ～ 8倍。不穩(wěn)定，堿性條件下易降解。,,,,(三)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi),,氨曲南,,1976年，發(fā)現(xiàn)諾卡霉素，發(fā)現(xiàn)對(duì)酸、堿都比較穩(wěn)定改變了人們認(rèn)為β-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個(gè)

28、環(huán)駢合就沒(méi)有抗菌活性的觀(guān)點(diǎn)，全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素。對(duì)G－菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性，對(duì)G＋菌和厭氧菌作用較小，對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，與其他抗生素不發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)。,,四環(huán)素,5. 分子中存在酚羥基和烯醇基，能與多種金屬離子形成不溶性的絡(luò)合物與Ca2+，Mg2+形成不溶性的黃色絡(luò)合物 沉積在骨骼和牙齒上 “四環(huán)素牙”，小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用 小兒牙齒變黃色 孕婦產(chǎn)兒可發(fā)生牙齒變色、骨骼生長(zhǎng)抑制

29、與鐵離子形成紅色絡(luò)合物與鋁離子形成黃色絡(luò)合物,,第九章化學(xué)治療藥,喹諾酮類(lèi)抗菌藥,,磺胺嘧啶(Sulfadiazine),【發(fā)現(xiàn)——百浪多息】,百浪多息(Prontosil),可溶性百浪多息,,1932年發(fā)現(xiàn)了百浪多息（Prontosil）–可以使鼠，兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染–次年報(bào)告了用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥的第一個(gè)病例 磺胺類(lèi)藥物的先驅(qū)百浪多息的出現(xiàn)，奠定了磺胺類(lèi)藥物發(fā)展基礎(chǔ)。,百浪多息,可溶性百浪多息,

30、磺胺類(lèi)藥物的抗菌機(jī)制,,磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol),SMZ（新諾明）,復(fù)方新諾明：磺胺甲噁唑和抗菌增效劑甲氧芐啶合用,,,抗菌增效劑,甲氧芐啶(Trimethoprim),★ 甲氧芐氨嘧啶,★ TMP,★ 磺胺增效劑 也是磺胺伴侶,,雙重阻斷,增效機(jī)制,使磺胺藥物抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍或數(shù)十倍，并且使細(xì)菌的耐藥性減少。,諾氟沙星,Norfloxacin 氟哌酸,1-乙基-6-氟-1，4-二氫- 4-氧代- 7-（1-哌

31、嗪基）-3-喹啉羧酸,【毒副作用】,※ 與金屬離子（Fe 3+ , Al 3+ , Mg 2+ , Ca 2+ ）絡(luò)合,16歲以下兒童不宜服用此類(lèi)抗菌藥,※ 光毒性,※ 少數(shù)藥物還有中樞毒性,※藥物相互反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性,,化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(p

32、iperazin-1-yl)- 3-quinolinecarboxylic acid,,左氧氟沙星的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體8～128倍，左氧氟沙星較氧氟沙星相比的優(yōu)點(diǎn)為：(1)活性是氧氟沙星的2倍。(2)水溶性好，水溶性氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑。(3)毒副作用小。為喹諾酮類(lèi)抗菌藥己上市中的最小者,,甾類(lèi)(Steroids)通常是由A、B和C三個(gè)六元環(huán)及D五元環(huán)稠合而成，簡(jiǎn)稱(chēng)環(huán)戊烷并多氫菲結(jié)構(gòu)，

33、通常存在18、19-兩個(gè)角甲基，和17-側(cè)鏈，其編號(hào)如右圖所示:,A,B,C,D,第十一章激素,5α-H時(shí)A/B為反式方式駢合5β-H時(shí)A/B為順式方式駢合,【分類(lèi)】,性激素,腎上腺皮質(zhì)激素,,雄激素,雌激素,孕激素,,雄甾烷,雌甾烷,孕甾烷,,藥理作用,化學(xué)結(jié)構(gòu),,,雄性激素,蛋白同化激素,糖皮質(zhì)激素,鹽皮質(zhì)激素,甾體激素-結(jié)構(gòu)分類(lèi),雌甾烷類(lèi) 雄甾烷類(lèi) 孕甾烷類(lèi),,主要學(xué)習(xí)內(nèi)容,一、甾體雌激素

34、四、孕激素 －雌二醇　 –黃體酮二、非甾體雌激素及 五、甾體避孕藥 抗雌激素　 –左炔諾孕酮　 –己烯雌酚　 六、抗孕激素 –枸椽酸他莫昔芬 –米非司酮　三、雄性激素和蛋白同化激素 七、腎上腺皮質(zhì)激素 –丙酸睪酮

35、 –氫化可的松,天然雌激素,雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol）雌二醇 > 雌酮 > 雌三醇：活性比1 : 0.3 : 0.1A環(huán)芳香類(lèi)甾體化合物,,雌酮,雌三醇,雌二醇,【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】,1.A環(huán)為芳香環(huán)的雌甾烷化合物2.C-3位上有酚羥基3.C-17位上有β-OH或羰基（雌三醇在16位有α-OH）,代表藥物1 雌二醇 Estradio

36、l,雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇,炔雌醚（炔雌醇-3-環(huán)戊醚）口服及注射長(zhǎng)效雌激素；醚化產(chǎn)物的脂溶性增大 –能在體內(nèi)脂肪小球中貯存，慢慢降解后離解出3-羥基化合物而起作用。,,,炔雌醇（乙炔雌二醇）　口服有效，口服活性是Estradiol的10－20倍。因17?位引入乙炔基后，在肝臟中17?羥基的硫酸酯化代謝受阻，并且在腸胃道中可抵御微生物的降解作用。,尼爾雌醇,乙炔雌三醇的環(huán)戊醚(我國(guó)自行研制開(kāi)發(fā)的)

37、；雌激素活性小于炔雌醚， –口服一片5mg可延效一個(gè)月， –藥物進(jìn)入體內(nèi)后緩慢地進(jìn)行脫烷基，產(chǎn)生3-羥基后發(fā)揮作用。,苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17?-位酯化衍生物。能在植物油中溶解制成長(zhǎng)效針劑，注射后在體內(nèi)酯酶水解的作用下，緩慢水解釋放出雌二醇發(fā)揮作用。,酯化產(chǎn)物,非甾體雌激素己烯雌酚 Diethylstilbestrol,,,（E）-4，4′-（1，2-二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚,1、反式己烯雌

38、酚有效，順式無(wú)效 2、分子中兩個(gè)苯環(huán)取代相對(duì)稱(chēng) 3、含有兩個(gè)酚羥基 –與FeCl3能呈色反應(yīng),結(jié)構(gòu)特點(diǎn),小 結(jié),,蛋白質(zhì)同化激素: 是對(duì)雄性激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的雄性作用降低，蛋白質(zhì)同化作用增強(qiáng)的一類(lèi)藥物。,名詞解釋,天然雄激素 睪酮 Testosterone,,,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),1、為雄甾烷母核2、母核上取代有△4-3-酮結(jié)構(gòu)3、17β-OH,丙酸睪酮,睪酮口服后很快被腸道吸收，并在肝臟被代謝失活：因首過(guò)效

39、應(yīng)，大部分被代謝成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出體外。將睪酮制成丙酸酯前藥，可做成油溶液用于肌肉注射，進(jìn)入體內(nèi)后漸水解出睪酮起作用。,睪酮的17?-甲基衍生物。口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)被破壞。常用的口服雄激素。副作用：肝臟的毒性。,甲睪酮,蛋白同化激素,結(jié)構(gòu)改造基本手段： A環(huán)上進(jìn)行改造 19位去甲基 2位取代,,17?-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素類(lèi)化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低

40、，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素類(lèi)藥物。副作用是男性化及對(duì)肝臟的毒性。,苯丙酸諾龍,天然孕激素,,黃體酮 Progesterone,17?-羥基黃體酮,孕甾-4-烯-3，20-酮,1、孕甾烷母核2、A環(huán)保持△4-3-酮特征3、20位有羰基,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),醋酸甲羥孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮屬于強(qiáng)效口服孕激素，目前最常用的口服避孕藥。,,孕酮類(lèi)孕激素,炔孕酮，17?位引入乙炔基，意外發(fā)現(xiàn)雄激素活性減弱，

41、顯示出孕激素活性，并且口服有效。,睪酮,炔諾酮，C-19去甲基，孕激素活性增強(qiáng)，雄性激素活性下降，在治療劑量作用下很少顯示出男性化副作用。,,,左炔諾孕酮，C-18引入甲基，孕激素活性增強(qiáng)。,,19-去甲睪酮類(lèi)孕激素,腎上腺皮質(zhì)激素(corticoids) 腎上腺髓質(zhì)分泌的激素--兒茶酚胺類(lèi)，而腎上腺的皮質(zhì)合成腎上腺皮質(zhì)激素。1、孕甾烷基本母核和含有△4-3，20-二酮、21-羥基功能基，11-位含有羥基或氧2、17位含有羥

42、基時(shí)為可的松類(lèi)化合物,天然腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),以孕甾烷為基本母核3,20-二酮、21-羥基11-位含有羥基或羰基4,5-位有雙鍵17位可有?-羥基,氫化可的松,,按生理作用分類(lèi),糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素,同時(shí)具有17?-羥基和11-氧代（羥基或氧代）為糖皮質(zhì)激素,不同時(shí)具有17?-羥基和11-氧代（羥基或氧代）為鹽皮質(zhì)激素,鹽皮質(zhì)激素活性–鈉潴留活力糖皮質(zhì)激素活性–肝糖元沉積作用–及抗炎作用,實(shí)驗(yàn)藥理的活性指標(biāo),結(jié)構(gòu)

43、修飾——酯化,代表藥物：醋酸氫化可的松,C21-OH酯化，穩(wěn)定性增加，高級(jí)脂肪酸酯長(zhǎng)效化；由于空間位阻，只有C21位可以成酯，成酯后都為前藥，典型的是醋酸氫化可的松。,結(jié)構(gòu)修飾——△1，2,代表藥物——醋酸潑尼松,引入△1，2，抗炎作用增加，副作用下降， 而鈉潴留和去鉀現(xiàn)象不變。,結(jié)構(gòu)修飾—6?-F及9?-F,曲安西龍（去炎松）,強(qiáng)效皮質(zhì)激素幾乎都有C-9F取代，抗炎活性和糖元沉積活性比皮質(zhì)醇大10倍 未能成為內(nèi)用藥物，只能作為

44、外用皮膚病治療，由于鈉潴留作用增加更多（50倍）,氟輕松（膚輕松）,醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate,,,9-α-氟-11β，17α，21-三羥基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯,分類(lèi),維生素的種類(lèi)很多，化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，理化性質(zhì)和生理功能各不相同70年代中期的國(guó)際會(huì)議把確認(rèn)的13種維生素分成兩大類(lèi)：–脂溶性維生素（A、D、E、K）–水溶性維生素（B 、C、葉酸、生物素）,第十二章

45、 維生素,天然的VA,維生素A1–主要存在于哺乳動(dòng)物和海水魚(yú)中；維生素A2–主要存在于淡水魚(yú)中，生物活性為維生素A1的30%～40%。,維生素A1視黃醇,維生素A23-去氫視黃醇,,Vitamin A原——Provitamin A,植物中胡蘿卜素存在一類(lèi)黃色色素，如α、β、γ-胡蘿卜素，體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成為一分子或兩分子視黃醛，還原為維生素A。至少有10種胡蘿卜素可轉(zhuǎn)化為Vitamin A。在人類(lèi)營(yíng)養(yǎng)中約2/3的Vitamin A

46、來(lái)自?-胡蘿卜素，經(jīng)小腸中的15,15'-加氧酶作用轉(zhuǎn)化為視黃醇。,?-胡蘿卜素,,,維生素A醋酸酯,（全-E型）-3、7-二甲基-9-（2、6、6-三甲基-1-烯基）-2、4、6、8-壬四烯-1-醇醋酸酯,,以D2（麥角骨化醇）和D3（膽骨化醇）最重要，其結(jié)構(gòu)十分相似。差別：D2比D3多一個(gè)C22烯和C-28甲基。,Vitamin D,維生素D2 （vitamin D2） 維生素D3 （vitamin D

47、3） 麥角骨化醇（ergocalciferol） 膽骨化醇（colecalciferol）,來(lái) 源,D3主要含于肝、奶、蛋黃中 –以魚(yú)肝油含量最豐富人體內(nèi)可由膽甾醇轉(zhuǎn)變成7-脫氫膽甾醇，并儲(chǔ)存于皮下，在日光或紫外線(xiàn)的照射下，后者B環(huán)裂開(kāi)可轉(zhuǎn)變?yōu)镈3，故稱(chēng)7-脫氫膽固醇為D3原–多曬太陽(yáng)是預(yù)防Vitamin D缺乏的主要方法之一，,維生素原：是指一些本身不具有維生素活性，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成維生素的天然物質(zhì)，如胡蘿卜素可轉(zhuǎn)化

48、成維生素A，麥角甾醇可轉(zhuǎn)化成D2，7-脫氫膽甾醇可轉(zhuǎn)化為D3。,名詞解釋,維生素C,,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),含六個(gè)碳原子的多羥基化合物;兩個(gè)手性碳，4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體;L-(+)抗壞血酸的活性最高; D-(-)-異抗壞血酸的活性?xún)H為1/20; D-(-)-抗壞血酸和L-(+)-異抗壞血酸幾乎無(wú)效。,互變異構(gòu),在水溶液中可發(fā)生互變異構(gòu)主要以烯醇式存在 兩種酮式異構(gòu)體中，2-氧代物較3-氧代物穩(wěn)定，能分離出來(lái)，3-氧代物極不

49、穩(wěn)定，易變成烯醇式結(jié)構(gòu),,2-氧代物 烯醇式 3-氧代物,有連二烯醇的結(jié)構(gòu)由于兩個(gè)烯醇羥基極易游離，釋放出H+，故水溶液顯酸性C-2上的羥基酸性較C-3上的羥基弱 –可與C-1的羰基形成分子內(nèi)氫鍵C-3上的羥基可與碳酸氫鈉或稀氫氧化鈉溶液反應(yīng)，生成C-3烯醇鈉鹽,酸性,貯存過(guò)程中變色,去氫抗壞血酸在無(wú)氧條件下就容易發(fā)生脫水和