膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥

1、擬膽堿藥（cholinomimetic drugs）分類,膽堿受體激動藥（直接擬膽堿藥）M、N受體激動藥：Ach、氨甲酰膽堿 M受體激動藥：毛果蕓香堿、氨甲酰甲膽堿 N受體激動藥：煙堿 抗膽堿酯酶藥（間接擬膽堿藥）可逆性：新斯的明、毒扁豆堿難逆性：有機磷酸酯類,1 膽堿受體激動藥,1.1 M、N膽堿受體激動藥,1.1.1 乙酰膽堿（acetylcholine, Ach）,（1）特點：為神經(jīng)遞質(zhì)，可人工合成。

2、化學性質(zhì)不穩(wěn)定，作用廣泛，選擇性低，不易透過血-腦屏障，迅速被膽堿酯酶破壞，無臨床價值，為藥理實驗工具藥。,（2）藥理作用 直接激動M和N膽堿受體，兼具M樣作用和N樣作用。,① M樣作用 心臟：心率↓，心肌收縮力↓血管：擴張，血壓↓平滑肌：支氣管、胃腸道、泌尿道、子宮收縮眼：虹膜括約肌和睫狀肌收縮（縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣）腺體：汗腺、支氣管腺、消化腺分泌↑。,② N樣作用 激動Nl 膽堿受體：全部神經(jīng)節(jié)興

3、奮，腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞釋放腎上腺素。節(jié)后膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)同時興奮，綜合結(jié)果較復雜。,除心血管系統(tǒng)外，其他系統(tǒng)通常表現(xiàn)為M樣作用占優(yōu)勢。 過大劑量→神經(jīng)節(jié)從興奮轉(zhuǎn)入抑制。 激動N2 膽堿受體：骨骼肌收縮。,1.1.2 卡巴膽堿(carbachol)-膽堿酯類,特點：作用比Ach持久，選擇性略高，不良反應多，臨床應用不多，多用于青光眼（0.75%~1.5%）。,毛果蕓香堿 （pilocarpi

4、ne, 匹魯卡品),為從pilocarpus植物中提取的生物堿（alkaloid)。已可人工合成。,1.2 M膽堿受體激動藥,毛果蕓香堿,（1）藥理作用 直接激動M膽堿受體，對眼和腺體的作用最明顯。① 眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣。② 腺體：分泌↑，以汗腺和唾液腺最明顯。,① 對眼睛的作用A 縮瞳myosis 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。,房水產(chǎn)生及回流,B 降低眼內(nèi)壓：

5、,房水出路（箭頭示房水回流方向）,縮瞳→虹膜向中心拉緊→虹膜根部變薄→前房角間隙↑ →房水易于通過鞏膜靜脈竇進入體循環(huán)→眼內(nèi)壓↓,,睫狀肌M受體興奮，睫狀肌收縮，睫狀肌向眼中心部方向拉緊，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增大，近物清楚，遠物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。,晶狀體,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,睫狀肌,懸韌帶,C 調(diào)節(jié)痙攣：視近物清晰、遠物模糊,② 促進腺體分泌： 汗腺和唾液腺大量分泌。,興奮平滑肌：收縮腸道、支氣管、子宮、膀

6、胱平滑肌。 禁用于支氣管哮喘者。,毛果蕓香堿,（1）藥理作用,(2) 臨床應用滴眼：應緊壓內(nèi)眥以防吸收。① 青光眼：首選藥物（特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好）。閉角型青光眼（充血性青光眼）開角型青光眼（單純性青光眼）② 虹膜炎 與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。 ③ 全身給藥：用于阿托品等抗膽堿藥中毒的解救。,閉角性青光眼 由前房角狹窄

7、引起眼內(nèi)壓增高，如急性或慢性充血性青光眼。 開角性青光眼 由于小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，使房水回流障礙，引起眼內(nèi)壓升高。,煙堿（Nicotine，尼古丁） 煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。 國產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%， 烤煙后含煙堿1~2%。,1.3 N膽堿受體激動藥,【藥理作用】（1）對N1受體興奮（2）對N2受體興奮又可使受體脫敏，隨時間的延長，可阻斷N受體。,,作用于多種神

8、經(jīng)效應器 和化學感受器,【毒性作用】 劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg ,一支煙卷約含半個致死量的煙堿（20-30mg），一支雪茄煙含煙堿量100-150mg。 煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80-90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。,2 膽堿酯酶抑制藥,抑制AchE活性，致使Ach不能被水解而大量堆積，從而

9、激動M受體和N受體，產(chǎn)生M樣和N樣作用。,膽堿酯酶抑制藥根據(jù)其與AchE結(jié)合形成復合物后水解的難易可分為： ①易逆性抗膽堿酯酶藥—新斯的明 ②難逆性抗膽堿酯酶藥—有機磷酸酯類,2.1.1 新斯的明 (neostigmine, prostigmine),2.1 易逆性抗膽堿酯酶藥,【體內(nèi)過程】脂溶性低，口服吸收少且不規(guī)則。該藥為季銨類化合物，不易透過血腦屏障，無明顯的中樞作用。滴眼時不易透過角膜進入前房，對眼的作用較弱。,抑制AchE

10、活性，使Ach↑，間接發(fā)揮作用。,【藥理作用】,(1) 興奮骨骼肌作用強大。,機制：① 抑制AchE活性，增強Ach作用； ② 直接興奮骨骼肌運動終板上的N2-R； ③ 促進運動神經(jīng)末梢釋放Ach。,(2) 興奮胃腸及膀胱平滑肌作用較強。,(3) 對心血管、眼、腺體、支氣管作用較弱。,(1) 治療重癥肌無力（自身免疫性疾病）；(2) 治療術(shù)后腹氣脹和尿潴留；(3) 治療陣發(fā)性

11、室上性心動過速； (4) 非去極化型肌松藥(競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥)如筒箭毒堿中毒的解救。,較少，過量會引起“膽堿能危象”，加重肌無力癥狀，應注意。 M樣癥狀可用阿托品對抗。 禁忌癥：機械性腸梗阻、尿路梗塞、支氣管哮喘等。,【臨床應用】,【不良反應】,2.1.2 毒扁豆堿 (physotigmine)（依色林，eserine）,作用特點：(1) 滴眼后易通過角膜：縮瞳、降眼壓、調(diào)節(jié)痙攣。對睫狀肌作用強，可致頭痛、眼

12、痛和視物模糊；滴眼時要壓迫內(nèi)眥部，避免因吸收引起全身中毒癥狀。對眼的作用比毛果蕓香堿強而持久，但刺激性大，用于治療青光眼。(2) 易透過血腦屏障，對CNS，小劑量興奮，大劑量抑制。用于中藥麻醉的催醒劑。,（1）雙眼去動眼神經(jīng)的兔，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認為哪只眼的瞳孔會縮小？請說明理由。,思考題：,有機磷酸酯類包括：(1)農(nóng)藥：甲拌磷（3911）、對硫磷（parathion，1605）、內(nèi)吸磷（systox，105

13、9）、馬拉硫磷（malathion，4049）、樂果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）等。(2)神經(jīng)毒劑的化學毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等。,2.2 難逆性抗膽堿酯酶藥,【中毒機制】,（1）有機磷酸酯類-P與AchE上酯解部位的-OH呈共價鍵結(jié)合，形成磷?；憠A酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過多而引起中毒。,（2）中毒后如不及早使用膽堿酯酶復活劑，

14、磷?；憠A酯酶會迅速“老化”，即酶的活性不能再恢復，需要等待機體產(chǎn)生新的膽堿酯酶，才能水解Ach，故中毒后要及早搶救。,【中毒途徑】,胃腸道,呼吸道,皮膚粘膜,,【中毒類型】,輕度中毒：只有M 樣癥狀。中度中毒：M、N 樣癥狀。重度中毒：M、N 樣癥狀，并有中樞癥狀。,廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。,① M樣癥狀：瞳孔縮小；腺體分泌增加； 呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；心率減慢、Bp下

15、降 。,② N樣癥狀：N1受體興奮的廣泛性，要綜合考慮；N2受體興奮產(chǎn)生骨骼肌震顫，呼吸肌麻痹而死亡。,（1）急性毒性,【中毒癥狀】,③ 中樞癥狀：興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進而由過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹。,（2）慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他。,表 1 有機磷酸酯類中毒作用及表現(xiàn),,,,（1）清除毒物 : 清洗皮膚；洗胃；導瀉。,【解救原則】,敵百蟲不宜用堿性溶液洗胃，因它易變成敵敵畏，毒性增加。,對硫磷不宜用高錳酸鉀

16、溶液洗胃，因它易變成毒性更強的對氧磷。,（2）應用特效解毒藥,① 必須及早、足量、反復使用阿托品，達阿托品化。,阿托品化的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴大、心跳增加等。,② 必須與膽堿酯酶復活藥合用,③ 對癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。,【解救原則】,2 膽堿酯酶復活劑,是一類能使已被有機磷酸酯類抑制的AchE恢復活性的藥物。,肟基：-N-OH，有效基團。,3.1 碘解磷定（pralidox

17、ime iodide, PAM-I）,【作用和應用】,（1）復活膽堿酯酶 有效基團：季銨氮與磷?；憠A酯酶結(jié)合 肟基與磷?；Y(jié)合 磷?；?PAM AchE游離出來,（2）與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類直接結(jié)合，阻止其進一步與AchE結(jié)合。,（3）對神經(jīng)肌肉接頭處的N2受體有明顯作用，從而迅速制止肌束顫動。（與阿托