2016乙肝防治指南解讀王軍梅好不好

1、王軍梅好不好,,西安華西肝病醫(yī)院,3/9/2024,2,,社會職務：西安華西肝病研究所主任陜西省肝病傳染學會主任委員陜西省中西醫(yī)結合學會常務理事陜西省肝病研究基地學術帶頭人陜西省肝病防治委員會會員西安市醫(yī)藥協(xié)會會員,3/9/2024,3,,西安市肝病傳染防治中心醫(yī)學顧問中華醫(yī)學會陜西分會傳染病分會會員中國肝病防治協(xié)會委員中西醫(yī)疑難病研究組成員,3/9/2024,4,,個人簡介：王軍梅，女，主任醫(yī)師

2、，西安華西肝病研究所。畢業(yè)于西安交通大學醫(yī)學院，并曾多次在北京武警醫(yī)院、北京302醫(yī)院進修學習。自1972年起至今，王軍梅主任從事肝病臨床、科研、帶教工作近40余年，積累并掌握了豐富的肝病理論知識和臨床工作經(jīng)驗。作為陜西肝病學科領域帶頭人，王軍梅主任多次在國內肝病學術領域發(fā)表專業(yè)論文，對病毒性乙型肝炎、丙肝、肝硬化、脂肪肝等肝臟疾病診斷上有很高造詣，對各類急、危、重、疑難肝病有獨到見解。,3/9/2024,5,特點,言之有據(jù)，依據(jù)循證醫(yī)

3、學原則重視預防，強調新生兒的接種接軌國際，突出抗病毒的治療博采眾議，個別內容尚存爭議通俗易懂，文字力求規(guī)范簡潔幫助決策，并非強制防治標準,3/9/2024,6,依據(jù),Strader DB,et al. Hepatology,2004,39:1147-1171,3/9/2024,7,一、病原學,HBV病毒結構示意圖,電鏡下HBV顆粒,3/9/2024,8,HBV感染過程,一、病原學,cccDNA-共價閉合環(huán)狀DNA,,3/9/2

4、024,9,HBV基因組結構,一、病原學,3/9/2024,10,HBV含4個部分重疊的開放讀碼框(ORF)，即：前S/S區(qū)、前C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)前C區(qū)和基本核心啟動子(BCP)的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株P基因變異主要見于POL/RT基因片段。在LAM治療中，最常見的是YMDD變異為YIDD或YVDDS基因變異可導致隱匿性HBV感染,HBsAg陰性,一、病原學,3/9/2024,11,根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基

5、因序列差異≥4%，目前HBV分為A-H八個基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國主要是B和CIFN治療HBV應答率：A＞D，B＞C，A、D＞B、C基因型是否影響核苷類似物的療效尚未確定準種：以一優(yōu)勢株為主的相關突變株病毒群65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV,一、病原學,3/9/2024,12,全球20億曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5億我國屬 HBV 感染高流行區(qū)，一般人群 HBsAg陽性率為9.09%，接

6、種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%HBV 主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播；日常工作或生活接觸一般不會傳染 HBV ；經(jīng)吸血昆蟲傳播未證實,二、流行病學,3/9/2024,13,,免疫清除期,非活動或低復制期,再活動期,,不治療但應檢測,免疫耐受,,需治療,,不治療但應檢測,,需治療,HBV攜帶者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA +++ALT –

7、肝活檢 -,三、自然史,HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA ++ ALT/AST +++ 肝活檢 +++,HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA +ALT ++ 肝活檢 ++,非活動狀態(tài)HBsAg攜帶者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA -ALT/AST - 肝活檢 -,3/9/2024,14,,急性HBV感染,慢性乙肝,

8、肝硬化,肝癌,,失代償期肝硬化5年病死率70-86%,,,,,代償期肝硬化5年病死率14-20%,,,,青少年和成人期5-10%,12-25%,5年,6-15%,5年,25-30%嬰幼兒期,三、自然史,3/9/2024,15,發(fā)生肝硬化的高危因素包括：病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復地波動、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率要高于 HBeAg 陰性者HBV感染是HCC的重

9、要相關因素。肝硬化患者發(fā)生HCC高危因素包括：男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平等,三、自然史,3/9/2024,16,乙型肝炎疫苗預防 - 自2005年6月，我國新生兒HBV疫苗接種完全免費 - 乙肝疫苗接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒 和高危人群。全程共3針，按照0、1、6個月程序 - 新生兒要求在出生后24hr內接種。單用疫苗阻斷 母

10、嬰傳播保護率87.8%，聯(lián)合 HBIG 保護率95-97% - 接種后有抗體應答者保護效果一般至少持續(xù)12年,四、預防,3/9/2024,17,衛(wèi)生部2006年1月28日正式印發(fā)《2006-2010年全國乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃》[衛(wèi)疾控發(fā)(2006)39號]采取免疫預防為主、防治兼顧的綜合措施，優(yōu)先保護新生兒和重點人群，有效遏制乙肝的高流行狀態(tài)規(guī)劃具體目標：1、5歲以下兒童乙肝表面抗原攜帶率降至1%以下2、全人群乙肝表面抗原

11、攜帶率降至7%以下3、全人群乙肝表面抗原攜帶率已低于7%的省份在原乙肝表面抗原攜帶率基礎上降低1個以上百分點,介紹：2006-2010年全國乙型肝炎防治規(guī)劃,3/9/2024,18,傳播途徑預防 - 大力推廣安全注射(包括針刺的針具)，對牙科器 械、內鏡等醫(yī)療器具應嚴格消毒；嚴格防止醫(yī)源 性傳播；理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具 應嚴格消毒；注意個人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙 具等用品；進行正確性教育；對HBsAg陽

12、性孕婦， 應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤 的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會,四、預防,3/9/2024,19,意外暴露HBV后預防 - 血清學檢測：立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等， 并在3和6個月內復查 - 主動和被動免疫：如已接種過乙肝疫苗，且已知 抗-HBs≥10mIU/ml者，可不進行特殊處理。如未 接種過疫苗或雖接種過疫苗但抗-HBs＜10mIU/ml 或抗-HBs水

13、平不詳，應立即注射HBIG200-400IU， 并同時在不同部位接種第1針乙肝疫苗20?g，于1 和6個月后分別接種第2針和3針乙肝疫苗各20?g,四、預防,3/9/2024,20,對患者和攜帶者的管理 - 醫(yī)務人員診斷急性或慢性乙肝患者時，應按照傳 染病防治法及時向疾病預防控制中心 (CDC) 報告 - 對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能獻血和 國家法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè)(如服兵役等) 以

14、外，可照常生活、學習和工作，但要加強隨訪 - 乙肝患者和攜帶者的傳染性，主要取決于血液中 HBV DNA水平，與血清ALT/AST或膽紅素水平無關,四、預防,3/9/2024,21,乙肝或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和/或HBV DNA仍陽性者，可診斷為慢性HBV感染,五、臨床診斷,慢性乙型肝炎,隱匿性慢性乙肝,乙型肝炎肝硬化,攜帶者,慢性HBV攜帶(耐受),非活動性HBsAg攜帶,HBeAg(+),HBeAg

15、(-),,慢性HBV感染,,,,,,代償期,失代償期,HBsAg(-)，HBV NDA(+),,根據(jù)肝功能損害程度分為輕度/中度/重度,,分為活動期/靜止期,,ALT正常,,,3/9/2024,22,㈠ 慢性乙型肝炎 - HBeAg陽性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復 升高，或肝組織學檢查有肝炎病變 - HBeAg陰性慢性乙型肝炎： 血清HBsA

16、g和HBV DNA 陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清 ALT持續(xù)或反復異常,或肝組織學檢查有肝炎病變,五、臨床診斷,3/9/2024,23,㈡ 乙型肝炎肝硬化 彌漫性纖維化 + 假小葉形成 - 代償期肝硬化： 一般屬Child-Pugh A級。 可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST 可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn) - 失代償期肝硬化： 一般屬Child-Pugh B、C級。

17、 患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦 病、腹水等嚴重并發(fā)癥。多有明顯肝功能失代償,五、臨床診斷,3/9/2024,24,㈢ 攜帶者 - 慢性HBV攜帶者： 血清HBsAg和HBV DNA為陽性， HBeAg或抗-HBe陽性，但 1 年內連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT和AST均在正常范圍，肝組織學檢查無異常 - 非活動性HBsAg攜帶者： 血清HBsAg陽性、HBeAg 陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV

18、DNA檢測不到或低 于最低檢測限，1 年內連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT 均在 正常范圍。肝組織學檢查顯示 Knodell 肝炎活動 指數(shù)(HAI)＜4或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微,五、臨床診斷,3/9/2024,25,㈣ 隱匿性慢性乙型肝炎 - 血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA 陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊呖砂?有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性 - 另約2

19、0%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性 外，其余HBV血清學標志均為陰性 - 診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷,五、臨床診斷,3/9/2024,26,生化學檢查 - ALT、AST：一般可反映肝細胞損傷程度，最常用 - 血清膽紅素(BIL)：通常與肝細胞壞死程度有關 - 凝血酶原時間(PT)：反映肝臟凝血因子合成功能 - 膽堿酯酶(ChE)：反映肝臟合成功能，可作參考 - 白蛋白(ALB)：

20、反映肝臟合成功能，A/G可作參考 - 甲胎蛋白(AFP)：出現(xiàn)明顯升高往往提示發(fā)生HCC,六、實驗室檢查,3/9/2024,27,輕度：病情較輕，癥狀不明顯或雖有癥狀、體征，但生化指標僅1-2項輕度異常者中度：癥狀、體征、實驗室檢查在輕度和重度之間重度：有明顯或持續(xù)肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大而排除其他原因且無門脈高壓征者。實驗室檢查血清ALT反復或持續(xù)升高，白蛋白降低或A/G比例

21、異常、丙種球蛋白明顯升高，凡白蛋白≤32g/L，膽紅素＞85.5?mol/L、凝血酶原活動度60% - 40%三項檢測中有一項達上述程度者即可診斷為重度,介紹：慢性病毒性肝炎的臨床分型,3/9/2024,28,介紹：乙肝實驗室檢查異常程度參考指標,3/9/2024,29,HBV血清學檢測 - HBV血清學標志包括：HBsAg、抗-HBs、 HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM - HBV血清學標志檢測：酶免

22、疫法(EIA)、放射免疫 法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)、化學發(fā)光法 - HBsAg血清學轉換：HBsAg轉陰的同時抗-HBs轉陽 - HBeAg血清學轉換：HBeAg轉陰的同時抗-HBe轉陽,六、實驗室檢查,3/9/2024,30,HBV DNA、基因型和變異檢測 - HBV DNA定性和定量檢測：反映病毒復制的情況 - HBV基因分型：基因型特異性引物PCR法、限制性 片段長度多態(tài)性分析法、線性探

23、針反向雜交法、 PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法、基因序列測定法 - HBsAg耐藥突變株檢測：HBV聚合酶區(qū)基因序列分 析法、限制性片段長度多態(tài)性分析法、熒光實時 PCR法、線性探針反向雜交法等,六、實驗室檢查,3/9/2024,31,可對肝臟、膽囊、脾臟進行 B 超、電子計算機斷層掃描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等檢查影像學檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變如H

24、CC等,七、影像學診斷,3/9/2024,32,慢性乙型肝炎肝組織病理學特點是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞；炎癥細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大并可破壞界板引起界面肝炎，又稱碎屑樣壞死(PN)肝細胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導致肝內膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重，可引起肝小葉結構紊亂，形成假小葉并進展為肝硬化,八、病理學診斷,3/9/2024,33,免疫組化法檢測可顯示肝細胞中有無HBsAg和HBcA

25、g表達。HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg胞漿型和胞膜型表達提示HBV復制活躍；HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達則提示肝細胞內存在HBV慢性乙肝肝組織炎癥壞死分級(G)、纖維化程度分期(S)，可參照2000年；國際上常用Knodell HAI評分系統(tǒng),八、病理學診斷,3/9/2024,34,介紹：H & E染色病理切片,中度慢性乙型肝炎,肝腺泡內炎癥較明顯，界面炎癥向腺泡內發(fā)展成P-P橋和P-V-P

26、橋,肝小葉,P,P,V,,中央靜脈,肝細胞索,門管區(qū),3/9/2024,35,介紹：慢性肝炎炎癥活動度(G)分級標準,3/9/2024,36,介紹：慢性肝炎纖維化程度(S)分期標準,3/9/2024,37,慢性乙肝治療的總體目標是：最大限度地長期抑制或消除 HBV ，減輕肝細胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、 HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長存活時間慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調

27、節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，抗病毒是關鍵,九、治療的總體目標,3/9/2024,38,抗病毒治療的一般適應證： ①HBV DNA≥105拷貝/ml；HBeAg(-)者HBV DNA≥104拷貝/ml ②ALT≥2×ULN；如IFN治療，ALT≤10×ULN，TBIL＜2×ULN ③ALT＜2×ULN但肝組織學Knodell HAI≥4或≥G2炎癥壞死具有①并有②或③患者應進行抗

28、病毒治療；達不到上述標準者應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性且ALT異常也應考慮抗病毒治療,十、抗病毒治療的一般適應證,3/9/2024,39,單項應答 - 病毒學應答：指血清HBV DNA檢測不到(PCR法)或 低于檢測下限，或較基線下降≥2log10 - 血清學應答：指血清HBeAg轉陰或HBeAg血清學轉 換，或HBsAg轉陰或HBsAg血清學轉換 - 生化學應答：指血清ALT和AST水平恢復正常 -

29、 組織學應答：指肝臟組織學炎癥壞死或纖維化程 度改善達到某一規(guī)定值,十一、抗病毒治療應答,3/9/2024,40,時間順序應答 - 初始或早期應答：治療12周時的應答 - 治療結束時應答：治療結束時的應答 - 持久應答：治療結束后隨訪6個月或12個月以上， 療效維持不變，無復發(fā) - 維持應答：在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBV DNA檢 測不到(PCR法)或低于檢測下限，或ALT正常,十一、抗病毒治療應答,3/9/

30、2024,41,時間順序應答 - 反彈：達到初始應答，但在未更改治療情況下， HBV DNA 水平重新升高，或一度轉陰后又轉為陽 性，可有或無 ALT 升高。有時也指ALT和AST復常 后，在未更改治療的情況下再度升高，但應排除 由其他因素引起的ALT和AST升高 - 復發(fā)：達到治療結束時應答，但停藥后 HBV DNA 重新升高或陽轉，有時亦指ALT和AST在停藥后再 度升高，但應排除其他因素引起的ALT

31、和AST升高,十一、抗病毒治療應答,3/9/2024,42,聯(lián)合應答 - 完全應答(CR)： HBeAg陽性慢性乙肝患者--治療后ALT恢復正常， HBV DNA檢測不出(PCR法)和HBeAg血清學轉換 HBeAg陰性慢性乙肝患者--治療后ALT恢復正常， HBV DNA檢測不出(PCR法) - 部分應答(PR)：介于完全應答與無應答之間 - 無應答(NR)：未達到以上應答者,十一、抗病毒治療應答,3/

32、9/2024,43,干擾素抗病毒療效的預測因素 - 有下列因素可取得較好療效：①治療前高 ALT 水 平；②HBV DNA＜2×108　拷貝/ml；③女性；④病　程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝纖維化程度輕；⑦對 治療依從性好；⑧無HCV、HDV或HIV合并感染者。 其中，治療前HBV DNA、ALT水平及患者的性別是 預測療效的主要因素 - 治療12周的早期病毒學應答對預測療效也很重要,十二、干擾素

33、治療,3/9/2024,44,重組干擾素：IFN?1b、IFN?2a、IFN?2b復合干擾素：C-IFN(非人體自然產(chǎn)生的生物合成IFN)長效干擾素：PegIFN?-2a、(PegIFN?-2b) - 聚乙二醇化技術的優(yōu)點：保護以減少抗體、阻止 蛋白降解、降低給藥頻率、延長藥物半衰期 - 派羅欣® (40KD)：有限分布，固定單一劑量給藥 佩樂能® (12KD)：廣泛分布，需按體重調節(jié)劑量,介紹：

34、用于慢性乙型肝炎治療的干擾素,3/9/2024,45,干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療前應檢查：①生化學指標，包括ALT、AST、 膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規(guī)、甲狀腺功 能、血糖及尿常規(guī)；③病毒學標志，包括HBsAg、 HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或者水平； ④對中年以上患者，應作心電圖檢查和測血壓； ⑤排除自身免疫性疾??；⑥尿人絨毛膜促性腺激 素(HCG)檢測以排除妊娠,十二、

35、干擾素治療,3/9/2024,46,干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療過程中應檢查：①開始治療后的第一個月應 每1-2周檢查 1 次血常規(guī)，以后每月檢查 1 次直至 治療結束；②生化學指標，包括ALT、AST等，治 療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可 每 3 個月 1 次；③病毒學標志，治療開始后每 3 個 月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；④ 其他，每3個月檢測1次甲狀腺

36、功能、血糖和尿常 規(guī)等指標；⑤應定期評估精神狀態(tài),十二、干擾素治療,3/9/2024,47,干擾素的不良反應及其處理 - 流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛等 - 一過性骨髓抑制：外周血中白細胞和血小板減少 如NEU絕對計數(shù)≤0.75×109/L，PLT＜30×109/L，應停藥 - 精神異常：表現(xiàn)抑郁、妄想癥、重度焦慮等癥狀 - 干擾素可以誘導產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病 -

37、其他少見不良反應：腎臟損害、心血管并發(fā)癥等,十二、干擾素治療,3/9/2024,48,干擾素治療的禁忌證 - 絕對禁忌證：妊娠、精神病史、未控制的癲癇、 未戒斷的酗酒 / 吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性 疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療 前NEU計數(shù)＜1.0×109/L和PLT計數(shù)＜50×109/L - 相對禁忌證：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、 既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制

38、的高血 壓、TBIL＞51?mol/L特別是以間接膽紅素為主者,十二、干擾素治療,3/9/2024,49,拉米夫定(lamivudine) - 隨用藥時間延長患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) - 在較大劑量時有一定腎毒性，主要為血清肌酐升 高和血磷下降；每日10mg影響較小，應定期監(jiān)測恩替卡韋(entecavir) 博路定 - 研究表明對初治

39、患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為0,十三、核苷(酸)類似物治療,3/9/2024,50,應用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪 - 治療前：①ALT、AST、BIL、ALB等；②HBeAg、 抗-HBe和 HBV DNA基線狀態(tài)或水平；③根據(jù)病情 需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等 - 治療中：①生化學指標治療開始后每月一次連續(xù) 3次，以后隨病情改善可每3個月一次；②病毒學 指標治療開始后每3個月檢測一次HB

40、sAg、HBeAg、 抗-HBe 和 HBV DNA；③根據(jù)病情需要，檢測血常 規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等,十三、核苷(酸)類似物治療,3/9/2024,51,應用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪 - 無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，于治療1年時 仍可檢測到HBV DNA，或HBV DNA下降＜2log10者， 應改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1-3月) - 但對肝硬化或肝功能失代償患者， 不可輕

41、易停藥,十三、核苷(酸)類似物治療,3/9/2024,52,免疫調節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療重要手段之一，但目前缺乏乙肝特異性免疫治療方法胸腺肽?1可增強非特異性免疫功能，不良反應小，使用安全。對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽?11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月,十四、免疫調節(jié)治療,3/9/2024,53,我國臨床研究表明，苦參素(氧化苦參堿)具有改善肝臟生化學指標及

42、一定的抗HBV作用。但其抗HBV確切療效尚需進一步擴大病例數(shù)，進行嚴格多中心隨機對照臨床試驗加以驗證中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國的應用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴格隨機、對照研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證,十五、其他抗病毒藥物及中藥治療,3/9/2024,54,病位認識：在肝，傷于脾腎，兼及心肺病邪特點：毒、濕、熱、瘀辯證分型：正虛邪留、肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、肝血瘀阻治療原則：祛濕解毒、疏肝理氣、健脾益腎常用方劑：小柴胡

43、湯、茵陳蒿湯、強肝湯…,介紹：中醫(yī)對慢性病毒性肝炎治療的認識,3/9/2024,55,不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療 HBeAg 陽性或陰性慢性乙型肝炎；序貫治療效果需研究不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變慢性乙型肝炎患者已有研究報道，拉米夫定和胸腺肽?1的聯(lián)合治療可提高持久應答率，但尚需進一步證實干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效需進一步證實,十六、關于聯(lián)合治療,3/9/2

44、024,56,慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者 - 慢性 HBV 攜帶者：如肝組織學Knodell HAI≥4或 ≥G2炎癥壞死者，需進行抗病毒治療；如肝炎病 變不明顯或未做肝組織學檢查者，建議暫不治療 - 非活動性HBsAg攜帶者：一般不需治療 - 攜帶者應每 3-6 個月進行生化學、病毒學、甲胎 蛋白和影像學檢查，一旦出現(xiàn)ALT≥2×ULN且同時 HBV DNA陽性，可用IFN?

45、或核苷(酸)類似物治療,十七、抗病毒治療的推薦意見,3/9/2024,57,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 對于HBV DNA≥1×105拷貝/ml，ALT≥2×ULN者， 或ALT＜2×ULN但肝組織學顯示Knodell HAI≥4， 或≥G2炎癥壞死者，應進行抗病毒治療。可選用 IFN?(應ALT＜10×ULN)或核苷(酸)類似物治療 - 對HBV DNA陽性但低于1&

46、#215;105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測 病情 3 個月，HBV DNA仍未轉陰且ALT異常，則應 抗病毒治療,十七、抗病毒治療的推薦意見,3/9/2024,58,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN?：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內注射，一般療程為6個月。如有應答，為提 高療效亦可延長療程至1年或更長，應注意劑量 及療程的個體化；如治療6個月無應答者，可改 用其他抗病毒藥物 - Peg

47、IFN?-2a：180?g，每周1次，皮下注射，療程 1年。劑量應根據(jù)患者耐受性等因素決定,十七、抗病毒治療的推薦意見,3/9/2024,59,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。治療1年時如 HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT 復常，HBeAg轉陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù) 用藥，直至HBeAg血清學轉換，經(jīng)監(jiān)測2次(每次 至少間隔6個月)仍保持不變

48、者可以停藥 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程參照LAM - 恩替卡韋：0.5mg，每日1次口服。療程參照LAM,十七、抗病毒治療的推薦意見,3/9/2024,60,HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 對于HBV DNA≥1×104拷貝/ml，ALT≥2×ULN者， 或ALT＜2×ULN但肝組織學顯示Knodell HAI≥4， 或≥G2炎癥壞死者，應進行抗病毒治療。治療至

49、 檢測不出HBV DNA(PCR法)，ALT復常。此類患者復 發(fā)率高，療程宜長，至少為1年 - 對達不到上述標準者，則應監(jiān)測病情變化，如持 續(xù)HBV DNA陽性且ALT異常，也應考慮抗病毒治療,十七、抗病毒治療的推薦意見,3/9/2024,61,HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN?：5 MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內注射，療程至少1年 - PegIFN?-2a：180?g，每周1次，皮下注射

50、，療程 至少1年 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程至少1年 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。療程至少1年 - 恩替卡韋：0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)， 每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯,十七、抗病毒治療的推薦意見,3/9/2024,62,代償期乙型肝炎肝硬化患者 - HBeAg陽性者治療指征為HBV DNA≥105 拷貝/ml， HBeAg陰性者為HBV DNA≥104 拷

51、貝/ml，ALT 正常 或升高。目標是延緩和降低肝功能失代償和HCC - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。無固定療程 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。無固定療程 - 干擾素：因其有導致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可 能，應十分慎重。如認為有必要宜從小劑量開始,十七、抗病毒治療的推薦意見,3/9/2024,63,失代償期乙型肝炎肝硬化患者 - 治療指征為HBV DNA陽性，ALT正?；蛏?。治療 目標是通

52、過抑制病毒復制，改善肝功能，以延緩 或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病 進展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結局 - 干擾素治療肝硬化可導致肝衰竭，因此屬禁忌證 - 對于病毒復制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化 患者，在其知情同意基礎上可給予拉米夫定治療,十七、抗病毒治療的推薦意見,3/9/2024,64,應用化療和免疫抑制劑治療的患者 - 對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 ( 特別 是腎上腺糖皮

53、質激素)治療的HBsAg陽性者，即使 HBV DNA陰性和ALT正常也應在治療前 1 周開始服 用拉米夫定，每日100mg，化療和免疫抑制劑治療 停止后，應根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間 - 對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準的能治療 耐藥變異的核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停 用后可出現(xiàn)復發(fā)，甚至病情惡化，應十分注意！,十七、抗病毒治療的推薦意見,3/9/2024,65,肝移植患者 - 應于肝移植術前

54、1-3個月開始服用拉米夫定，每 日100mg口服，術中無肝期加用HBIG，術后長期 使用拉米夫定和小劑量HBIG(第 1 周每日800IU， 以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調整HBIG劑 量和用藥間隔，但理想的療程有待進一步確定 - 對于發(fā)生拉米夫定耐藥者, 可選用其他已批準的 能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物,十七、抗病毒治療的推薦意見,3/9/2024,66,其他特殊情況的處理 - 普通IF

55、N?治療無應答患者：經(jīng)過規(guī)范的普通IFN? 治療無應答患者，再次應用普通IFN?治療的療效 很低?？稍囉肞egIFN?-2a或核苷(酸)類似物治療 - 強化治療：指在治療初始階段每日應用普通IFN? 連續(xù)2-3周后改為隔日或每周3次的治療。目前對 此療法意見不一，因此不予推薦,十七、抗病毒治療的推薦意見,3/9/2024,67,其他特殊情況的處理 - 應用核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥突變后的治療：拉 米夫定治

56、療期間可發(fā)生耐藥突變出現(xiàn)反彈，建議 加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類 似物并重疊1-3個月，或根據(jù)HBV DNA檢測陰性后 撤換拉米夫定；也可使用IFN?(建議重疊1-3個月) - 停用核苷(酸)類似物后復發(fā)者的治療：如停藥前 無拉米夫定耐藥可再用拉米夫定治療，或其他核 苷(酸)類似物治療。如無禁忌證亦可用IFN?治療,十七、抗病毒治療的推薦意見,3/9/2024,68,兒童患者 - 12歲以上

57、慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN?治療的 適應證、療效及安全性與成人相似，劑量為 3-6 MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2 - 在知情同意的基礎上，也可按成人的 劑量和療程用拉米夫定治療,十七、抗病毒治療的推薦意見,3/9/2024,69,肝臟炎癥壞死及其所致肝纖維化是疾病進展主要病理學基礎，如有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細胞破壞和延緩肝纖維化發(fā)展甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度抗

58、炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉移酶特別是 ALT 水平,十八、抗炎保肝治療,3/9/2024,70,抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于 ALT 明顯升高者或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎和保肝藥物不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用引起不良效應,十八、抗炎保肝治療,3/9/2024,71,抗乙型肝炎病毒治

59、療是抗纖維化治療的基礎 根據(jù)中醫(yī)學理論和臨床經(jīng)驗，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補肝腎應根據(jù)循證醫(yī)學原理，重視肝組織學檢查，進一步驗證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效,十九、抗纖維化治療,3/9/2024,72,Ⅲ型前膠原(PCⅢ)：反映肝內Ⅲ型膠原合成，血清含量與肝纖程度一致，與血清球蛋白水平明顯相關Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)：反映基底膜膠原更新率，含量

60、增高可較靈敏反映出肝纖過程，是肝纖早期標志之一層粘連蛋白(LN)：為基底膜中特有的非膠原性結構蛋白，與肝纖維化活動程度及門靜脈壓力呈正相關透明質酸酶(HA)：由間質細胞合成，可較準確靈敏地反映肝內已生成的纖維量及肝細胞受損的狀況,介紹：血清肝纖維化標志物及其意義,3/9/2024,73,干擾素類 - 優(yōu)點是療程相對固定，HBeAg血清學轉換率較高， 療效相對持久，耐藥變異較少；缺點是需要注射 給藥，不良反應較明顯，不適

61、于肝功能失代償者核苷(酸)類似物 - 優(yōu)點是口服給藥，抑制病毒作用強，可用于肝功 能失代償者；缺點是療程相對不固定，HBeAg血清 學轉換率低，療效不夠持久，長期應用可產(chǎn)生耐 藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化,二十、抗病毒治療的藥物選擇和流程,3/9/2024,74,二十、抗病毒治療的藥物選擇和流程,ALT≥2×ULNHBV DNA≥1×105拷貝/ml,ALT<2×ULN,ALT≥2

62、×ULNHBV DNA≥1×104拷貝/ml,普通IFN?或PegIFN?-2a或拉米夫定或阿德福韋酯或恩替卡韋,觀察ALT升高或肝活檢有中重度炎癥者可考慮治療,普通IFN?或PegIFN?-2a或拉米夫定或阿德福韋酯或恩替卡韋,HBeAg陽性,HBeAg陰性,代償性肝病,慢性乙型肝炎,,,,,,,,,,失代償性肝病、肝移植、免疫抑制患者,拉米夫定，但對拉米夫定耐藥患者可用其他已批準的核苷(酸)類似

63、物,,,,,,3/9/2024,75,核苷(酸)類似物：替比夫定(Telbivudine，L-dT，L-dC，L-dA)克拉夫定(Clevudine，L-FMAU)替諾福韋(Tenofovir，TDF)恩曲他濱(Entricitabine，F(xiàn)TC)瑞莫福韋(Remofovir)治療性乙肝疫苗：合成肽疫苗、基因(核酸)疫苗、抗病毒多肽疫苗,介紹：在研的慢性乙型肝炎治療藥物,,3/9/2024,76,停藥半年內至少每2個月檢測

64、1次ALT、AST、血清膽紅素、HBV血清學標志和HBV DNA，以后每3-6個月檢測1次，至少隨訪12個月對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議每 6個月進行HBV DNA、ALT、AFP和B超檢查對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個月檢測1次HBV DNA和ALT，每6個月進行AFP和B超檢查；如有可能，應作肝穿刺檢查,二十一、患者隨訪,3/9/2024,77,對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高危患