藥物設(shè)計先導(dǎo)化合物的優(yōu)化四川食品藥品監(jiān)督管理系統(tǒng)培訓(xùn)中心

1、drug design 蔣學(xué)華、王凌四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系,藥物設(shè)計——drug design,根據(jù)藥物體內(nèi)過程，設(shè)計理想的藥物與藥物制劑的理論、技術(shù)和方法。理想的藥物 藥效－藥理毒理 藥動－ADME新藥研究開發(fā) 篩選 設(shè)計,利用分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)

2、、藥物化學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、生物藥劑學(xué)、藥動學(xué)、藥理學(xué)及計算機(jī)的技術(shù)與方法，交叉滲透，形成的一門新興學(xué)科。對于藥物化學(xué)家而言，藥物設(shè)計主要是藥物發(fā)現(xiàn)的中心環(huán)節(jié)——先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)、篩選與優(yōu)化；對于藥劑學(xué)家而言，藥物設(shè)計主要是制劑研究開發(fā)的基礎(chǔ)——優(yōu)選給藥途徑與劑型，設(shè)計制劑處方；……據(jù)統(tǒng)計，由于分子模擬和計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的介入，使得新藥研發(fā)的周期縮短了0.9年，直接研發(fā)費用降低1.3億美元。,藥物設(shè)計,先導(dǎo)化合物（lead compou

3、nd）又稱原形物（prototype）：是通過各種方法或手段確定的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。先導(dǎo)化合物不一定是可實用的藥物，但它是作為新的結(jié)構(gòu)類型和新的線索物質(zhì)，對下一步結(jié)構(gòu)改造或修飾，即先導(dǎo)物的優(yōu)化，起著引導(dǎo)作用。藥物傳輸系統(tǒng)（drug delivery system,DDS）是通過制劑技術(shù)影響藥物體內(nèi)過程，滿足臨床用藥要求的給藥形式?？诜幬飩鬏斚到y(tǒng)（如緩控釋系統(tǒng)、定位釋藥系統(tǒng)、定時釋藥系統(tǒng)）；透皮傳輸系統(tǒng);靶向傳輸系

4、統(tǒng)；基因治療傳輸系統(tǒng)；應(yīng)答式智能釋藥系統(tǒng)……,藥物設(shè)計,隨機(jī)發(fā)現(xiàn)(Accidentally Discover)，如青霉素……從天然藥物的活性成分中獲得(From Active Component Of Natural Resources)，如嗎啡、青蒿素……體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)為先導(dǎo)物（From Immanent Active Substance），如組胺——西咪替丁…… 臨床副作用的研究（From Side-Effect Of

5、Medicine），如異丙異煙肼（結(jié)核?。揭译拢ㄒ钟舭Y）——單胺氧化酶抑制劑類……從活性代謝物發(fā)現(xiàn)（From Active Metabolites），如百浪多息——磺胺類……通過組合化學(xué)方法（By Combinatorial Chemistry）；合理藥物設(shè)計(Rational Drug Design, RDD) 或計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（ Computer-aided Drug Design, CADD ）……,藥物設(shè)計

6、——先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)途徑,藥物設(shè)計,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(optimization)：是為了滿足臨床使用要求與藥品的要求對先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的工作。,為什么需要優(yōu)化？先導(dǎo)化合物只是具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。能應(yīng)用于臨床，相對于藥物來說，還相去甚遠(yuǎn)?？赡軉栴}：活性不高、毒性太大、選擇性不好、體內(nèi)過程不適宜、穩(wěn)定性不好……先導(dǎo)化合物并不“完美”，需要對其進(jìn)行優(yōu)化。,方法或途徑基于靶點的藥物設(shè)計（target-based drug

7、 design）:通過對某種治療作用的藥物（配體）進(jìn)行生物學(xué)研究和臨床研究，揭示其特異的分子機(jī)制和作用靶點，針對靶點居先原則進(jìn)行的藥物設(shè)計。基于性質(zhì)的藥物設(shè)計：……基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（structure-based drug design）:從配體和靶點的三維結(jié)構(gòu)出發(fā)，以分子識別為基礎(chǔ)進(jìn)行的藥物設(shè)計?！?藥物設(shè)計,藥物設(shè)計,基于性質(zhì)的藥物設(shè)計（Properties Based Drug Design, PBDD）。根據(jù)其化

8、合物分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)相關(guān)性預(yù)測化合物的體內(nèi)過程，從類藥性角度設(shè)計具有適宜ADME和優(yōu)良藥動學(xué)特征的藥物的方法。性質(zhì)：是指藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)。包括了理化性質(zhì)、劑型因素及其相關(guān)的藥動學(xué)性質(zhì)，而這些性質(zhì)過去往往未被大多數(shù)藥物化學(xué)家所重視，多數(shù)情況下他們僅考慮藥效相中藥物與靶點間的結(jié)合強(qiáng)度以及結(jié)構(gòu)與內(nèi)在活性的關(guān)系，以此作為藥物設(shè)計的最終目標(biāo)，而忽略了藥物如何到達(dá)靶點的生物藥劑學(xué)性質(zhì)的重要性。,藥物設(shè)計,藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系,類藥

9、性及其測量方法,類藥性預(yù)測方法,藥動學(xué)優(yōu)化,構(gòu)動關(guān)系（Structure-pharmacokinetics Relationship, SPR）與構(gòu)效關(guān)系（Structure-activity Relationship, SAR）分別指藥物的藥動學(xué)特征和藥物效應(yīng)與藥物結(jié)構(gòu)間的關(guān)系。定量構(gòu)動關(guān)系（ Quantitative Structure-pharmacokinetics Relationship, QSPR）與定量構(gòu)動關(guān)系（Qu

10、antitative structure-pharmacokinetics relationship “QSPR”），是指利用數(shù)學(xué)模型描述藥物生物活性或藥動學(xué)特征與結(jié)構(gòu)間定量依賴關(guān)系的研究工作，它利用理論計算和統(tǒng)計分析工具來研究系列化合物結(jié)構(gòu)（包括二維分子結(jié)構(gòu)、三維分子結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu)）與其生物效應(yīng)（如藥物的活性、毒性、藥效學(xué)性質(zhì)）或藥動學(xué)參數(shù)之間的定量關(guān)系。,幾個基本概念,吸收（Absorption, A），藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過

11、程。分布（Distribution, D），藥物在血液、組織及器官間的可逆轉(zhuǎn)運過程。代謝（Metabolism, M），藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，在體內(nèi)酶系統(tǒng)、體液的pH 或腸道菌叢的作用下，發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的過程，此過程也被稱為生物轉(zhuǎn)化。排泄（Excretion, E），藥物或其代謝物排出體外的過程。轉(zhuǎn)運（Transport）；消除(Elimination)；處置、配置 （Disposition)；,幾個基本概念,藥物性

12、質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系,磷脂雙分子層示意圖,親水性環(huán)境,疏水性環(huán)境,親水性環(huán)境,親水端,疏水端,藥物體內(nèi)過程和藥物效應(yīng)產(chǎn)生與藥物的透膜/轉(zhuǎn)運密切相關(guān)。,藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系,藥物透膜方式：被動轉(zhuǎn)運 (Passive transport)載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運 (Carrier-mediated transport) 介導(dǎo)藥物攝取介導(dǎo)藥物外排膜動轉(zhuǎn)運(Membrane mobile transport ),藥物的血藥濃度－時間曲

13、線,影響藥物轉(zhuǎn)運/透膜過程的因素：藥物理化性質(zhì)（脂溶性、解離程度、分子量等）；藥物劑型；血流量； 蛋白結(jié)合；轉(zhuǎn)運體對藥物結(jié)構(gòu)的選擇性；轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性；……,藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系,就被動轉(zhuǎn)運而言，藥物分子易于通過生物膜的第一個條件是其分子量不能太大，否則難以通過生物膜。分子量適宜的情況下，水溶性強(qiáng)/極性強(qiáng)的分子可以很好地與生物膜的表面親水性環(huán)境接觸，但是難以透過膜內(nèi)部的疏水性環(huán)境；而脂溶性/非極性的分子雖然可以

14、順利地通過膜內(nèi)部的疏水性環(huán)境，但是由于難溶于水而難與膜表面的親水性環(huán)境接觸。因此，除分子量之外，溶解度與脂溶性是決定藥物透過性最主要的兩個性質(zhì)，同時具有適宜水溶性與適宜脂溶性的分子易于以被動轉(zhuǎn)運的方式透過生物膜。,藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系,用于預(yù)測透膜能力的最基本物理化學(xué)參數(shù)包括：分子的氫鍵數(shù)目分子量與分子形狀分子的極性分子的剛性離解度與溶解度等,藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系,藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系,在載體媒介轉(zhuǎn)運

15、過程扮演載體角色的轉(zhuǎn)運體（Transporters），也稱為膜轉(zhuǎn)運蛋白（Membrane Transport Proteins），是存在于生物膜上的一大類蛋白質(zhì)，其功能是促進(jìn)物質(zhì)分子透過生物膜，包括介導(dǎo)主動轉(zhuǎn)運、促進(jìn)擴(kuò)散機(jī)制的多種膜蛋白與離子通道蛋白等。 在早期的藥物設(shè)計中，已經(jīng)有意或無意地利用轉(zhuǎn)運體進(jìn)行了藥物研究開發(fā)，如β-內(nèi)酰氨類抗生素與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑由于具有類似肽鍵的結(jié)構(gòu)，可由腸道上皮細(xì)胞表達(dá)的寡肽轉(zhuǎn)運蛋白（

16、PepT1）吸收。,細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運（Paracellular Transport是指物質(zhì)通過細(xì)胞間的緊密連接（Tight Junction, TJ）中充滿水的小孔（直徑約30～100nm）透過細(xì)胞單層膜的過程。 人的不同腸段的這種小孔大小不同：空腸通常為60～80 nm，回腸通常為29～38 nm，而在結(jié)腸則小于23 nm。因此，通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運透過細(xì)胞的物質(zhì)，其分子應(yīng)當(dāng)小于小孔孔徑。通常通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運的物質(zhì)僅能在

17、小腸吸收且通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運的物質(zhì)通常吸收率較低。,藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系,藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系,一般脂溶性較強(qiáng)的化合物更容易透過生物膜，更容易由血液循環(huán)分布到組織中。因此對于中性分子而言，在一定范圍內(nèi)的logD7.4一般與其表觀分布容積存在正相關(guān)關(guān)系。而通常堿性更強(qiáng)的化合物組織分布更為廣泛，這是因為在生理pH下，堿性化合物可以與細(xì)胞膜磷脂表面的酸性基團(tuán)形成離子對而結(jié)合，從而增加其與組織細(xì)胞的親和力。,藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間

18、的關(guān)系,利福平（rifampicin）為利福霉素（rifamycin）的甲基哌啶基亞胺次甲基衍生物，較利福霉素而言其表觀分布容積（Vd）顯著增加，并且消除（Cl）減緩，組織分布更多、作用持續(xù)時間延長而療效更加顯著。而另一種衍生物利福布?。╮ifabutin）分子中，則引入了更強(qiáng)的堿性基團(tuán)，其表觀分布容積遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于利福霉素與利福平。,劑型因素對體內(nèi)過程的影響：微球可在體內(nèi)特異性的分布，如大于7～10 ?m的微球通常被肺的毛細(xì)血管床以機(jī)械濾

19、過方式截留，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡；小于7 ?m時一般被肝、脾中巨噬細(xì)胞攝取。納米粒可經(jīng)靜脈注射，一般被MPS攝取，主要分布于肝（60～90%）、脾（2%～10%）、肺（3%～10%），粒徑小于50 nm的納米粒則易進(jìn)入骨髓。……,藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系,藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系,類藥性及其測量方法,類藥性預(yù)測方法,藥動學(xué)優(yōu)化,類藥性及其測量方法,類藥性（Drug Likeness）是指化合物與已知藥物的相似性。

20、具有類藥性的化合物并不一定是藥物，但具成藥的可能性較大，這一類化合物稱為類藥性分子或藥物類似物分子。,類藥性代表了理想化藥物所具有的特點，是藥物所表現(xiàn)出來的理化性質(zhì)（如相對分子質(zhì)量、脂水分布系數(shù)、溶解度等）和結(jié)構(gòu)特征（如環(huán)結(jié)構(gòu)、可選轉(zhuǎn)鍵數(shù)目、氫鍵受體和給體數(shù)等）在體內(nèi)的綜合反映（包括口服生物利用度或血腦屏障滲透性等合理的藥動學(xué)性質(zhì)和毒性）。 因此，人們期待在合成或篩選化合物庫后盡快獲得關(guān)鍵的類藥性數(shù)據(jù)，預(yù)測ADME特征、指導(dǎo)結(jié)

21、構(gòu)修飾等，達(dá)到用于優(yōu)選化合物的目的。,類藥性及其測量方法,類藥性估計測量的方法：①簡易定性方法，如Lipinski五倍律（The Lipinski“Rule of Five”）、旋轉(zhuǎn)鍵法、極性表面積法等；②計算機(jī)法，主要虛擬預(yù)測化合物性質(zhì)，目前預(yù)測模型仍在不斷改進(jìn)中；③高通量法，一般指每天測量50～1000個化合物。logD和pKa等性質(zhì)可由計算機(jī)預(yù)測，其它性質(zhì)可實驗測量。,類藥性及其測量方法,化合物的脂溶性主要由logP與l

22、ogD描述。logP為化合物油水分配系數(shù)P的對數(shù)值，指未解離的分子在油相與水相的分配平衡，從文獻(xiàn)中可查到許多化合物的log P值（如Hansch等的專著）。LopP值與化合物的水溶性、透膜性、體內(nèi)ADME過程以及化合物與受體的親和力均存在密切的關(guān)系，尤其是在化合物透過生物膜的過程中具有關(guān)鍵作用。,類藥性及其測量方法——親脂性,考慮到不同pH條件下化合物的存在狀態(tài)不同，引入了logD來描述所有存在形式的化合物在油相與水相的分配平衡。lo

23、gD可由化合物的logP與pKa計算而得，在一定的pH條件下，有機(jī)弱酸與有機(jī)弱堿化合物的計算公式分別為：,類藥性及其測量方法,類藥性及其測量方法——透膜性,早期測定膜透過性的方法采用脂質(zhì)體和固定化人工膜（IAM）色譜，近年廣泛采用的是Caco-2（人結(jié)腸腺癌細(xì)胞）和MDCK（犬腎細(xì)胞）細(xì)胞模型。,平行人工膜的膜透過性測量法（PAMPA）：以脂質(zhì)人工膜替代單層細(xì)胞膜，用UV平板讀數(shù)器測量濃度。該法比細(xì)胞轉(zhuǎn)運試驗方法簡便快速，并且成本

24、只有后者的5%。因此，在發(fā)現(xiàn)階段研究化合物膜透過性的合理方案是先采用PAMPA高通量測定被動擴(kuò)散能力，再對選中的化合物用Caco-2細(xì)胞研究透膜機(jī)制。藥物在特殊部位（如血腦屏障）的膜透過性測定，需采用專門的細(xì)胞培養(yǎng)模型或?qū)ｉT修正的PAMPA模型測量。,類藥性及其測量方法,藥物理化性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系,類藥性及其測量方法,類藥性預(yù)測方法,藥動學(xué)優(yōu)化,結(jié)構(gòu)特征分析法結(jié)構(gòu)特征分析法主要用于研究分子結(jié)構(gòu)中是否具有藥物分子常有的結(jié)構(gòu)片段。

25、通過對化合物的結(jié)構(gòu)中分子骨架結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)共有1179種不同的骨架，說明藥物分子的多樣性。當(dāng)只考慮分子的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)時，用32個結(jié)構(gòu)片段就可描述其中的半數(shù)藥物；當(dāng)考慮了原子類型、雜化作用和鍵級信息時，僅用42個結(jié)構(gòu)片段就可以描述其中四分之一的藥物；這表明少數(shù)幾個結(jié)構(gòu)片段普遍存在于結(jié)構(gòu)具有多樣性的藥物分子結(jié)構(gòu)中。通過對化合物的結(jié)構(gòu)中側(cè)鏈結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，考慮原子類型、雜化作用和鍵級信息，發(fā)現(xiàn)共有1246種不同的側(cè)鏈，每個分子平均4個側(cè)鏈；

26、如果忽略了羰基側(cè)鏈，側(cè)鏈約有1500個，其中1100個可用20個不同的片段來描述，表明側(cè)鏈對藥物分子的多樣性貢獻(xiàn)并不大。通過對化合物的結(jié)構(gòu)中各種取代基出現(xiàn)的頻率進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)非芳香雜環(huán)出現(xiàn)的頻率是芳香雜環(huán)的兩倍，最常出現(xiàn)的功能團(tuán)是脂肪叔胺、醇羥基和酰胺基……這些信息都將有助于類藥組合化學(xué)庫的設(shè)計。,類藥性預(yù)測方法,相對分子質(zhì)量>500（5×100）；氫鍵供體數(shù)>5個（5×1）；氫鍵受體數(shù)>

27、;10個（5×2）；④ logP>5(若使用ClogP)或>4.15(若使用MlogP)(5×1)。當(dāng)符合上述任意兩個或兩個以上條件時，化合物出現(xiàn)口服生物利用度差或代謝分布差的可能性就很大（大于90%）。五倍律法則主要用于預(yù)測被動轉(zhuǎn)運透膜的化合物透膜性能。上述規(guī)則僅適用于被動轉(zhuǎn)運的情況，對于抗生素、抗真菌藥、維生素及強(qiáng)心苷等具有主動轉(zhuǎn)運特征的藥物則不適用。,類藥性預(yù)測方法——五倍律法則(Ru

28、le of Five),應(yīng)用Bayesian神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法對ACD（Available Chemicals Directory Database）數(shù)據(jù)庫中的3500個化合物和CMC數(shù)據(jù)庫中的3500個化合物，分別作為非類藥化合物和類藥化合物進(jìn)行訓(xùn)練。應(yīng)用訓(xùn)練后的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測CMC數(shù)據(jù)庫中化合物的類藥性，其正確率為90%，而預(yù)測ACD數(shù)據(jù)庫中化合物類藥性的錯誤率為10%。為了檢驗這種方法的可靠性，對MDDR數(shù)據(jù)庫（MDL Drug Data

29、 Report）中化合物的類藥性進(jìn)行了預(yù)測，預(yù)測的正確率約80%。,類藥性預(yù)測方法——神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系,類藥性及其測量方法,類藥性預(yù)測方法,藥動學(xué)優(yōu)化,在先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)中引入穩(wěn)定性基團(tuán)，發(fā)揮空間位阻作用，降低與代謝酶有效結(jié)合。以苯氧基丙醇胺為骨架的先導(dǎo)化合物是能選擇性作用于心臟的β腎上腺素受體拮抗劑。美托洛爾（metoprolol）的對位甲氧乙基取代基是代謝的主要位置。該反應(yīng)通過CYP2D6催化，從而使美托洛爾具有很高

30、的代謝清除率。倍他洛爾（betaxolol）中的環(huán)丙基不但因其空間位阻能有效阻止與代謝酶的結(jié)合，而且和其他烷基相比更難發(fā)生氫取代反應(yīng)。,藥動學(xué)優(yōu)化——引入穩(wěn)定性基團(tuán),以延長半衰期為目的，則需優(yōu)化分布容積。相對于中性和酸性藥物而言，分子中增加堿性中心能夠增加分布容積。氨氯地平（amlodipine）因其具有堿性中心而使藥動學(xué)性質(zhì)明顯優(yōu)于弱堿性分子的非洛地平（felodipine）、硝苯地平（nifedipine）及尼群地平（nit

31、rendipine）。,藥動學(xué)優(yōu)化——優(yōu)化分布容積,固體分散體（Solid Dispersion）包合物（Inclusion Compounds）微乳（Microemulsions）乳劑（Emulsion）微粒（Microparticles） 微囊（Microcapsules） 微球（Microspheres）納米粒（Nanoparticles） 納米球（Nanospheres） 納米囊

32、（Nanocapsules）脂質(zhì)體（Liposomes）……,藥動學(xué)優(yōu)化——制劑方法,生物藥劑學(xué)分類法（BCS）,藥動學(xué)優(yōu)化,溶解性高溶解性藥物是指在37℃，pH在1-7.5的范圍內(nèi)，劑量/溶解度（D:S)比值小于250ml的藥物。滲透性高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90%以上的藥物被吸收。FDA推薦使用人體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)、人體腸道灌流試驗、原位動物模型數(shù)據(jù)和/或有效的單層細(xì)胞培養(yǎng)（通常是Cac

33、o-2細(xì)胞）數(shù)據(jù)。獲得藥物滲透性的最佳和最可靠的方法是測定其絕對生物利用度，如絕對生物利用度大于90%即可歸類為高滲透性。,藥動學(xué)優(yōu)化,利用天然的或合成的高分子材料（統(tǒng)稱為囊材，Coating Material）作為囊膜（Membrane Wall），將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物（統(tǒng)稱為囊心物）包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊（Microcapsules）；如使藥物溶解和/或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型（亦稱基質(zhì)型）微小球狀實體，稱微球（

34、Microspheres）。微囊或微球統(tǒng)稱為微粒（Microparticles）。微粒的粒徑通常為1～250? m。微囊化：制備微囊與微球的過程稱為微型包囊術(shù)（Microencapsulation）。,藥動學(xué)優(yōu)化——微粒,納米球(Nanospheres)和納米囊(Nanocapsules)合稱納米粒(Nanoparticles)，是一類以天然或合成高分子材料為載體的載藥固態(tài)膠體微粒，一般粒徑為10～1000nm。納米囊屬藥庫膜殼型，由

35、聚合材料外殼和液狀核構(gòu)成，藥物主要溶解在液狀核中，這種納米囊主要適于包裹脂溶性藥物。納米球?qū)倩|(zhì)骨架型，屬于實心的球或微粒，藥物吸附在其表面或包裹、溶解在其內(nèi)部。均可分散在水中形成近似膠體溶液。,藥動學(xué)優(yōu)化——納米粒,藥物的ADME/T過程影響著藥物臨床應(yīng)用的安全性與有效性。藥物的ADME/T過程影響著藥物研究開發(fā)的成功與否。藥物的ADME/T過程與藥物結(jié)構(gòu)、藥物劑型有著密切的關(guān)系。在藥物研究開發(fā)的早期就關(guān)注藥物的ADME/