中醫(yī)藥治療dkd的前景

1、中醫(yī)藥治療糖尿病腎病的前景,華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合研究所 陸付耳 董慧,認識糖尿病,糖尿病從本質(zhì)上是一種血管病，尤其是糖尿病的并發(fā)癥。,認識糖尿病腎病,糖尿病腎?。―KD）：慢性高血糖引起的腎臟損害，病變可累及全腎，包括腎小球（DN）、腎小管腎間質(zhì)、腎血管等；以持續(xù)性白蛋白尿和/或GFR進行性下降為主要特征；,我國糖尿病腎病和腎小球腎炎慢性腎臟病流行趨勢,Trends in Chronic Kidney Dise

2、ase in China.N Engl J Med.2016 Sep 1;375(9):905-6.,認識糖尿病腎病,終末性腎病對人類的威脅,1型糖尿病20年后40%發(fā)生ESRD2型糖尿病中ESRD發(fā)生率約15%,血液透析,腎移植,內(nèi)容提要,DKD發(fā)病機制的新認識 抗炎藥物的利與弊免疫調(diào)節(jié)對DKD的影響中醫(yī)藥治療DKD及應(yīng)用前景,炎癥的概念,機體對有害刺激而發(fā)生的反應(yīng),神經(jīng)內(nèi)分泌血液、代謝、免疫,凝血因子硅酸、補體、CRP,

3、,,,糖尿病與肥胖人群炎癥因子↑炎癥相關(guān)蛋白↑凝血因子↑,炎癥 ? 感染,關(guān)聯(lián)性研究結(jié)果,2型糖尿病病人血漿硅酸升高 ，胰島素抵抗人群血漿CRP、TNF-α升高；胰島素敏感性與CRP呈負相關(guān)；2型糖尿病患者的親屬PAI-1、Ⅷ因子和纖維蛋白原更高；美國健康與營養(yǎng)調(diào)查10000 人，CRP與糖化血紅蛋白水平具有相關(guān)性。,日本對5275位辦公室男性調(diào)查，發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)與胰島素抵抗綜合征的臨床表現(xiàn)（肥胖、高血壓、高總膽固醇、低水平

4、高密度脂蛋白、高甘油三脂、高空腹血糖、高尿酸）相關(guān)；與非多囊卵巢綜合征婦女相比，多囊卵巢綜合征婦女CRP 、TNF-α顯著升高。,回顧性研究結(jié)果,前瞻性研究結(jié)果,美國對12355例無糖尿病的美國45-65歲成年人進行了近7年的前瞻性研究，結(jié)果白細胞在上四分位分布區(qū)間的人比在下四分位區(qū)間的人患糖尿病機率高兩倍 ；美國對27000例無糖尿病和心血管疾病的45歲以上美國婦女進行約4年的研究，結(jié)果CRP和IL-6在上四分位區(qū)間的婦女較其他三

5、個區(qū)間的婦女患糖尿病機率高5倍 。,美國心血管健康研究顯示糖尿病發(fā)病與CRP相關(guān)，CRP含量位于上四分位區(qū)間較位于下四分位區(qū)間的老年人發(fā)展為糖尿病的比率高一倍 ；美國成年人（平均27歲）研究顯示，白細胞記數(shù)最高的十分之一較最低的十分之一的人發(fā)生糖尿病危險性高2.7倍，白細胞計數(shù)升高與胰島素抵抗程度呈正相關(guān) 。,前瞻性研究結(jié)果,炎癥的產(chǎn)生,缺少運動：運動改善胰島素敏感性，降低血糖，血壓，TG，脂肪，高粘血癥，TNF-?，CRP，升高HD

6、L；運動改善血管內(nèi)皮功能；高熱卡飲食：1. 西方飲食結(jié)構(gòu)：進食較多肉類，含能量、脂肪、糖量較高；加工處理的肉食亞硝胺含量高 ；n-6脂肪酸/n-3脂肪酸比例失調(diào)；2.健康飲食結(jié)構(gòu)：以蔬菜、魚、家禽為主，含較高纖維素和蛋白質(zhì)，含糖低；緊張：心理應(yīng)激，激素平衡失調(diào)，引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致糖脂肪代謝紊亂。,炎癥是產(chǎn)生并伴隨胰島素抵抗（IR）、2型糖尿?。═2DM）的重要病理變化,炎癥與胰島素抵抗,生活方式,遺傳背景,T2DM,,炎癥,IR,糖

7、尿病腎病發(fā)病機制,糖基化學(xué)說脂代謝紊亂學(xué)說,腎血液動力學(xué)異常學(xué)說炎癥學(xué)說,炎癥與糖尿病腎病,單核-巨噬細胞浸潤細胞因子的過度分泌炎癥介質(zhì)的釋放氧自由基造成的損傷腎小球系膜增生,,炎癥,單核-巨噬細胞浸潤與DKD,Sassy-Prigent等報道STZ糖尿病模型腎內(nèi)炎癥介質(zhì)與巨噬細胞浸潤的動態(tài)變化；第2天巨噬細胞標志CD14 mRNA表達增加；第4天MCP-1 mRNA表達增加；第8天腎小球內(nèi)巨噬細胞表面標志ED1陽性細

8、胞數(shù)明顯增加；第30天腎小球內(nèi)CD14、MCP-1mRNA表達逐漸增多，并與IV型膠原表達增加、腎小球結(jié)構(gòu)改變相一致；用放射線去除外周血單核/巨噬細胞后，腎小球肥大、硬化明顯減輕。,Sassy-Prigent C, Heudes D, Mandet C, et al. Early glomerular macrophage recruitment in streptozotocin-induced diabetic rats. Di

9、abetes, 2000, 49: 466-475,Utimura等對同樣模型觀察8個月；在2個月腎小球內(nèi)巨噬細胞浸潤明顯增加；8個月巨噬細胞浸潤更顯著，并與腎小球硬化指數(shù)呈正相關(guān)。,Utimura R, Fujihara C, Clarice KF, et al. Mycophenolate mofetil prevents the development of glomerular injury in experimental

10、diabetes. Kidney Int, 2003, 63: 209-216.,單核-巨噬細胞浸潤與DKD,Chow等在db/db小鼠2型糖尿病模型中發(fā)現(xiàn)隨著糖尿病時間的延長，腎小球及腎小管-間質(zhì)巨噬細胞浸潤逐漸增多，并與血糖、糖化血紅蛋白、尿白蛋白、血肌酐、腎小球、腎小管損害及腎纖維化等水平呈正相關(guān)。,Chow F, Ozols E, Nikolic Paterson DJ, et al. Macrophages in mouse

11、type 2 diabetic nephropathy correlation with diabetic state and progression renal injury. Kidney Int, 2004, 65:116-128,單核-巨噬細胞浸潤與DKD,炎性細胞因子的過度釋放,炎性細胞因子：IL-1、IL-6、IL-8、TNF-?、TGF-?↑系膜細胞生長、增殖ECM分泌增加、增厚,DKD基本病變,,STZ誘發(fā)的糖尿病大

12、鼠BB自發(fā)性糖尿病大鼠NOD自發(fā)性糖尿病小鼠,,Chen S, Jim B, et al. Diabetic nephropathy and transforming growth factor－beta: transforming our view of glomerulosclerosis and fibrosis build-up. Semin Nephrol, 2003, 23(6):532. Ziyadeh FN. Me

13、diators of diabetic renal disease: the case for TGF-Beta as the major mediator. J Am Soc Nephrol, 2004,15(Suppl 1): S55.,TGF-β1 mRNA和蛋白質(zhì)↑腎臟肥大和ECM ↑,,炎性細胞因子的過度釋放,高糖誘導(dǎo)TGF-β表達增加,高糖環(huán)境下培養(yǎng)近端腎小管上皮細胞48小時TGF-β的表達增加；TGF-β1可導(dǎo)致間質(zhì)成

14、纖維細胞轉(zhuǎn)化為肌性成纖維細胞，伴隨著腎小管間質(zhì)纖維化。,Fraser O, Wakefield L, Phillips A. Independent regulation of transforming growth factor-beta l transcription and translation by glucose and platelet growth factors. Am J Pathol, 2002,161(3):10

15、39-1049.,TGF-β的致纖維化作用,TGF-β的致纖維化作用與結(jié)締組織生長因子（CTGF）有關(guān)；動物模型分別注射TGF-β和CTGF可形成肉芽組織；同時注射TGF-β和CTGF可形成組織纖維化；給予特異性抗CTGF抗體，可有效地阻斷正常大鼠腎臟TGF-β誘導(dǎo)的膠原合成。,Riser BL, Cortes P. Connective tissue growth factor and its regulation new el

16、ement in diabetic glomerulosclerosis. Ren Fail, 2001, 23(3-4): 459-470.,TGF-β可誘導(dǎo)成纖維細胞生長因子（FGF2）表達，使腎臟成纖維細胞合成增多，導(dǎo)致腎纖維化。,Strutz F, Zeisberg M, Renziehausen A, et al. TGFβ1 induces proliferation in human rental fibroblasts

17、via induction of basic fibroblast growth factor (FGF2). Kidney Int, 2001, 59(2): 579-592.,TGF-β的致纖維化作用,Schena 等研究表明，TGF-β可上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1（Glucose Transporter-1，GLUT-1），引起細胞內(nèi)糖攝入增加和右旋（D）-葡萄糖增加；增加ECM蛋白合成，如膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、纖連蛋白、層連

18、蛋白等在腎小球的沉積，促進系膜擴張，基底膜增厚。,Schena FP, Gesualdo L. Pathogenetic mechanisms of diabetic nephropathy. J AM Soc Nephrol. 2005,161:30-33.,TGF-β的致纖維化作用,黏附分子表達增加,STZ誘導(dǎo)糖尿病鼠鼠的腎小球，特別是腎小球的內(nèi)皮細胞和系膜細胞上ICAM-1表達增加；其增加水平與糖尿病鼠腎小球單核/巨噬細胞的浸潤

19、程度相平行；抗ICAM-1單克隆抗體可防止單核細胞的浸潤；因此ICAM-1介導(dǎo)的單核巨噬細胞與腎小球血管內(nèi)皮細胞的黏附在DKD病理生理過程中發(fā)揮了重要作用。,Sugimoto H, Shikata K, Hirata K, et al. Increased expression of intercellular adhesion molecule-1 in diabetic rats glomeruli. Diabetes, 199

20、9, 46(12):2075-2081.,ICAM-1轉(zhuǎn)基因小鼠的研究,STZ分別處理ICAM-1-/-和ICAM-1+/+小鼠，6個月后發(fā)現(xiàn)前者的巨噬細胞聚集，UAER、腎小球肥大及系膜區(qū)基質(zhì)的擴展明顯低于后者；腎小球內(nèi)TGF-β和IV型膠原的表達也顯著降低；ICAM-1促進單核細胞在糖尿病鼠腎小球中的浸潤并在糖尿病腎病的發(fā)病進展中起關(guān)鍵作用；ICAM-1在靜息狀態(tài)下呈低水平表達，然而，在干擾素-γ、IL-1和TNF-α等炎性細胞

21、因子作用下，ICAM-1在許多類型細胞上的表達迅速上調(diào)。,Okada S, Shikata K, Matsuda M, et al. Intercellular adhesion molecule-1 –deficient mice are resistant against renal injury after induction of diabetes. Diabetes, 2003, 52(10): 2586-2593.,炎性細胞

22、因子、黏附分子與DKD,糖尿病時，腎小球內(nèi)皮細胞、系膜細胞和單核細胞分泌的多種細胞因子如IL-1、 TNF-α、TGF-β等均有明顯升高；細胞因子可促進系膜細胞和血管內(nèi)皮細胞ICAM-1的表達，誘導(dǎo)單核巨噬細胞等炎癥細胞聚，引起一系列病理改變，最終導(dǎo)致腎小球硬化。,DKD發(fā)病機制的新認識 抗炎藥物的利與弊免疫調(diào)節(jié)對DKD的影響中藥治療DKD及應(yīng)用前景,內(nèi)容提要,降糖與降壓仍不能阻遏DKD進展,DKD的治療：控制血糖和血壓（ACE

23、I或ARB）;僅對部分DKD有延緩作用，仍有相當一部分患者緩慢進展至終末期腎衰；抗炎治療在動物實驗中研究中對延緩DKD進展有效。,甲氨喋呤,Yozai等實驗表明，甲氨喋呤治療糖尿病大鼠可降低蛋白尿，減少巨噬細胞浸潤、腎小球系膜基質(zhì)增生，降低TGF-β和Ⅳ型膠原、ICAM-1表達，減少高糖誘導(dǎo)NF-κB激活。,Yozai K, Shikata K, Sasaki M, et al. Methotrexate prevents rena

24、l injury in experimental diabetic rats via anti-inflammatory actions. J Am Soc Nephrol, 2005, 16(11): 3326-3338.,紅霉素,Tone等報道，紅霉素通過抗炎作用減緩STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠腎損傷；不影響血糖和血壓水平，顯著降低尿白蛋白，抑制腎小球肥大、系膜增生；抑制巨噬細胞浸潤和腎組織ICAM-1表達；減少糖尿病所致的TGF-β

25、1基因表達、Ⅳ型膠原蛋白產(chǎn)物和腎組織NF-κB活性增加。,Tone A, Shikata K, Sasaki M, et al. Erythromycin ameliorates renal injury in via anti-inflammatory effects in experimental diabetic rats. Diabetologia, 2005, 48(11): 2402-2411.,全反式維甲酸,Sang-Yo

26、ub Han等的研究發(fā)現(xiàn)，在STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型中，全反式維甲酸可顯著降低糖尿病組尿白蛋白排泄率，尿MCP-1排泄率，抑制腎組織中MCP-1表達和巨噬細胞浸潤。,Sang-Youb Han, Gyeong-A So, Yi-Hwa Jee, et al. Effect of retinoic acid in experimental diabetic nephropathy. Immunology and Cell Biology,

27、 2004, 82(6): 568-572.,環(huán)氧合酶抑制劑,組成性COX-1與誘導(dǎo)性COX-2在腎內(nèi)的平衡紊亂促進了DKD發(fā)展；開發(fā)了特異性COX-2抑制劑；既可避免傳統(tǒng)NSAIDs抑制COX-1而損傷胃腸黏膜的副作用，又可極大地發(fā)揮抗炎作用；有三類藥物：磺酰胺類、砜類及阿司匹林結(jié)構(gòu)變異類。,塞來昔布,塞來昔布在2型糖尿病的早期治療中具有腎臟保護作用；其部分機制在于抑制NF-κB的表達，減輕大鼠腎組織中單核/巨噬細胞的浸潤以及

28、下調(diào)其腎臟CTGF的表達。,COX在腎臟的生理意義,人和動物的腎組織中同樣均有COX1和COX2的組成性表達，通過COX相關(guān)功能的研究發(fā)現(xiàn)COX1與COX2均參與腎臟的正常發(fā)育，對維持正常血流、調(diào)節(jié)水鹽平衡、穩(wěn)定腎臟內(nèi)環(huán)境等方面起著重要作用。,特異性COX-2抑制劑存在的問題,在腎血流動力學(xué)方面無明顯臨床優(yōu)勢；在水鈉潴留方面顯示出劑量相關(guān)的較大危險性；與傳統(tǒng)NSAIDs相比，特異性COX-2抑制劑對提高腎臟安全性方面沒有明顯作用，同

29、樣應(yīng)慎用于腎功能不全患者。,塞來昔布的副作用,長期應(yīng)用塞來昔布會導(dǎo)致腎乳頭壞死或其他腎臟損害；有些患者長期使用該藥可導(dǎo)致劑量依賴性的前列腺素生成減少，隨之發(fā)生腎血流減少，從而造成明顯的腎臟失代償，引起腎功能衰竭。,特異性COX-2抑制劑慎用于具有腎臟危險因素者,腎功能不全、心力衰竭以及使用利尿劑和ACEI的患者及老年患者； 伴腎危險因素的患者應(yīng)用特異性COX-2抑制劑的后果尚無定論；因為免疫反應(yīng)數(shù)據(jù)和動物模型的固有局限性，要了解特

30、異性COX-2抑制劑潛在腎臟不良反應(yīng)需要循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。,NSAIDs利弊尚需觀察,對NSAIDs在DKD治療中的使用是利大于弊還是弊大于利尚無定論；在更深入、全面地認識NSAIDs藥理作用與DKD發(fā)病機制的關(guān)系之前，不能把動物試驗結(jié)果直接外推應(yīng)用到人類。,DKD發(fā)病機制的新認識 抗炎藥物的利與弊免疫調(diào)節(jié)對DKD的影響中醫(yī)藥治療DKD及應(yīng)用前景,內(nèi)容提要,DKD免疫失調(diào)的存在,db/db小鼠糖尿病模型中腎組織內(nèi)IgG和補體C3的

31、沉積較正常組明顯增加；免疫復(fù)合物的形成與血糖水平密切相關(guān)；免疫復(fù)合物與系膜細胞混合培養(yǎng)能分泌大量的MCP-1和M-CSF；提示巨噬細胞等炎癥細胞在局部組織內(nèi)聚集至少部分是由于免疫復(fù)合物的作用所致。,Meade CJ, Brandon DR, Smith W, et al. The relationship between hyperglycemia and renal immune complex deposition in mi

32、ce with inherited diabetes. Clin Exp Immunol, 1981, 43:109-120.,腎組織中膜攻擊復(fù)合物的存在,1型糖尿病患者腎組織中膜攻擊復(fù)合物(Membrane Attack Complex，MAC)的沉積；發(fā)現(xiàn)12例1型糖尿病患者均有不同程度的系膜增生和腎小球硬化。隨著組織損壞程度的加重，MAC沉積程度也加重；MAC參與了細胞修復(fù)且與DKD的發(fā)展有關(guān)。,Falk RJ, Sisson

33、 SP, Dalmasso AP, et al. Ultrastmctural localization of the membrane attack complex of complement in human renal tissues. Am J Kidney Dis, 1987, 9;121-128.,腎活檢免疫復(fù)合物的存在,脛前皮膚黑斑的2型糖尿病患者皮膚和腎活檢；大量免疫復(fù)合物如IgG、IgM、IgA、C1、C3、C1q和

34、纖維蛋白相關(guān)抗原沉積不僅存在于皮膚黑斑，也存在于腎小球、腎間質(zhì)、腎小管和包曼囊；免疫因素可能是導(dǎo)致部分2型糖尿病多器官損傷的重要因素。,補體參與DKD的發(fā)病,Uesugi等發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的補體活化可導(dǎo)致腎內(nèi)動脈的平滑肌細胞損傷，從而加重DKD；Fujita等動物實驗也證實，補體活化可以加速糖尿病大鼠的腎小球損傷；DKD的發(fā)生、發(fā)展與免疫反應(yīng)間存在著某種聯(lián)系。,Uesugi N, Sakata N, Nangaku M, et a

35、l. Possible mechanism for medial smooth muscle cell injury in diabetic nephropathy; glycoxidation-mediated local complement activation. Am J Kidney Dis, 2004, 44:224-238 . Fujita T, Ohi H, Komatsu K, et al. Complement a

36、ctivation accelerates glomerular injury in diabetic rats. Nephron,1999, 81; 208-214.,免疫抑制劑治療DKD僅限于動物實驗,Utimura等在單側(cè)腎切除糖尿病模型中首次應(yīng)用免疫抑制劑霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）；發(fā)現(xiàn)其可明顯減輕蛋白尿、抑制腎小球肥大及硬化，減少腎小球內(nèi)單核/巨噬細胞浸潤，但對糖尿病腎小球血流動力學(xué)紊亂無

37、明顯改善。,Utimura R,Fujihara C,Clarice KF, et al. Mycophenolate mofetil prevents the development of glomerular injury in experimental diabetes. Kidney Int, 2003, 63: 209-216.,MMF的免疫調(diào)節(jié)作用,MMF對糖尿病大鼠腎臟的保護作用部分是通過下調(diào)MCP -1、ICAM-1的表

38、達，減少單核/巨噬細胞浸潤來實現(xiàn)的。,咪唑立賓,免疫抑制劑咪唑立賓（抗排斥藥）治療12周，顯著抑制OLETF大鼠尿蛋白的排泄，減輕腎臟巨噬細胞浸潤，抑制MCP-1和TGF-β的表達，阻止腎小球病變和腎間質(zhì)纖維化的進展。,Kikchi Y, Imakiire T, Yamada M, et al. Mizoribine reduces renal injury and macrophage infiltration in non-insu

39、lin-dependent diabetic rats. Nephrol Dial Transplant, 2005, 20(8):1573-1581.,抗TGF-β抗體,對2型糖尿病模型db/db小鼠應(yīng)用抗TGF-β抗體，可以部分逆轉(zhuǎn)腎小球基底膜增厚和基質(zhì)增生，提示抗TGF-β治療很可能在糖尿病腎病的治療中有效。,Chen S, Iglesias–de la Cruz MC, Jim B, et al. Reversibility o

40、f established diabetic glomerulopathy by anti-TGF-beta in db/db mice. Biochem Biophys Res Commun, 2000, 300(1):16-22.,免疫抑制劑治療DKD的高風(fēng)險,由于糖尿病本身就處于感染的高風(fēng)險中，免疫抑制劑的應(yīng)用使得控制感染的問題更為棘手；因此，和NSAIDs一樣，免疫抑制劑對DKD的治療作用需要更多的動物實驗和進一步的臨床研究驗

41、證。,DKD發(fā)病機制的新認識抗炎治療的利與弊 免疫調(diào)節(jié)對DKD的影響中醫(yī)藥治療DKD及應(yīng)用前景,內(nèi)容提要,中醫(yī)治療DKD的優(yōu)勢,三因制宜、辨證施治為原則指導(dǎo)下的個體化治療；豐富經(jīng)驗積累的自然療法保障了治療的安全性。,中醫(yī)治療DKD的機制,抑制醛糖還原酶活性；抑制或阻斷糖基化終末產(chǎn)物生成；抗ECM形成和促進其降解；清除氧自由基及抗脂質(zhì)過氧化；抗炎。,許多中藥通過影響在DKD發(fā)病中起重要作用的細胞因子TGF-β表達達到保護腎

42、臟的作用。,中醫(yī)治療DKD的機制,大黃酸,降低腎小球TGF-β1及GLUT1 mRNA表達；降血脂及輕度降血糖；降低DKD大鼠24h尿蛋白排泄量及減輕腎臟組織病變。,槲皮素,降低DKD大鼠24h尿蛋白量；降低腎皮質(zhì)TGF-β1染色強度及TGF-β1 mRNA水平；腎保護作用可能與抑制糖尿病大鼠腎皮質(zhì)TGF-β1過度表達有關(guān) 。,靈芝,靈芝治療糖尿病大鼠12周后，腎重/體重、尿白蛋白排泄率、腎基質(zhì)/腎小球面積明顯下降；腎皮質(zhì)TG

43、F-β1 mRNA的表達減弱；靈芝對糖尿病大鼠早期腎病變有一定的作用。,雷公藤多苷,雷公藤多苷能顯著降低DKD患者血清、尿液TGF-β1和尿蛋白水平；雷公藤多苷具有獨特的抗炎及免疫抑制作用，對DKD的腎功能有一定的保護作用。,人工冬蟲夏草,減少STZ誘導(dǎo)DKD模型大鼠24h尿蛋白排泄量，降低血肌酐水平，減輕腎組織的病理損傷；下調(diào)腎組織Ⅳ型膠原的表達，從而延緩腎小球硬化的進程；,冬蟲夏草對DKD大鼠腎臟具有良好抗纖維化的作用，其對腎

44、功能保護的作用可能是通過下調(diào)腎組織TGF-β1的表達而實現(xiàn)的。,黃芪,降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠肌酐清除率、尿白蛋白排泄率、腎小球平均體積、腎小球毛細血管基底膜平均厚度；黃芪延緩糖尿病腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損害，可能與黃芪降低 TGF-β水平有關(guān)。,復(fù)方中藥,補腎益氣活血,經(jīng)方驗方時方,交泰丸胡蘆巴丸參芪地黃湯、知柏地黃湯當歸補血湯金鎖固精丸,發(fā)表文章,秦鑫，董慧，鞏靜，陸付耳*. 陸付耳教授扶陽解毒法治療糖尿病腎病經(jīng)驗探討

45、.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志.2018（錄用）張子力，董慧*. 水蛭及其有效成分治療糖尿病腎臟病的研究進展.中西醫(yī)結(jié)合研究.2018（錄用）許嘯虎，周儷姍，鄒欣，徐麗君，王開富，陸付耳，董慧*.交泰丸對2型糖尿病大鼠糖脂代謝及腎臟保護作用的實驗研究.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志.2018;38(2):111-115.Qin X, Dong H, Fang K, Lu F*. The effect of statins on renal outcom

46、es in patients with diabetic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(6). doi: 10.1002/dmrr.2901. (IF=3.904)Zhou L#, Dong H#, Huang Y, Xu L, Zou X, Wang K, Chen G*,Lu F*. Hu

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