醫(yī)院制劑研發(fā)思路

1、醫(yī)院制劑研發(fā)思路及要點,江蘇省中醫(yī)院藥學部姚 毅,主要內容,處方來源研究思路研究平臺申報注冊,處方來源,調研立項（文查閱獻、拆方分析、確定處方及藥材來源、病因病機分析、處方分析、組方的合理性）,調研立項——由病種、辨證入手找處方,A、病種：想開發(fā)藥物的病種是否是常見病、多發(fā)病、疑難病。B、發(fā)病率：該病國內發(fā)病率、國外發(fā)病率及國內、全球發(fā)病人數(shù)及人群。C、辨證證型：該病有多少個中醫(yī)辨證證型？哪些證型的發(fā)病率較高？D、目

2、前治療該病有哪些治療手段（有哪些化學藥品、中成藥、湯劑、手術或其它治療手段)？這些治療手段的療效、不良反應、預后情況及費用情況?，F(xiàn)有中成藥的功能主治（辨證證型）E、選擇處方：從文獻中查找古方、秘方、單方，或醫(yī)師的驗方，或篩選的科研方，用藥效學方法或湯劑臨床研究方法進行拆方研究、分析，確定處方。處方中的藥味不易過多。F、根據(jù)拆方研究結果，預測該處方的優(yōu)缺點，是否立項。,調研立項——由處方入手找病證,A、選擇處方：根據(jù)秘方、驗方、單方。

3、B、病種：根據(jù)得到的處方、功能主治及所治療病證，分析所治療病種是否是常見病、多發(fā)病、疑難病。發(fā)病率：該病國內發(fā)病率、國外發(fā)病率及國內、全球發(fā)病人數(shù)C、目前治療該病有哪些治療手段（化學藥品、中成成的功能主治（辨證證型）、湯劑、手術或其它治療手段）？這些治療手段的療效、不良反應、預后情況及費用情況。E、用藥效學方法或湯劑臨床研究方法進行拆方研究、分析，確定處方、功能主治、治療的病種及證型。根據(jù)拆方研究結果，預測該處方的優(yōu)缺點，是否立

4、項。,調研立項——藥材來源,對限用和量少的藥材，不宜作新制劑開發(fā)對必須要用的新資源應做全面、深入地了解和認識，而且如果沒有標準，得加做藥材標準的研究毒性中藥要盡量回避，否則得加做各安全性試驗資源的標準化和規(guī)范化是中藥制劑研究開發(fā)成功的保證,研究思路,確定劑型工藝研究質量控制研究穩(wěn)定性研究安全性研究臨床研究,確定劑型,A、根據(jù)臨床需要確定新藥劑型B、根據(jù)有效成分的溶解性確定新藥劑型,根據(jù)臨床需要確定新藥劑型,如危重病人用

5、藥、急救病人用藥，不易采用口服固體制劑，應采用速效制劑。由于現(xiàn)在醫(yī)院制劑已基本無注射劑型，因此應多選液體制劑、舌下片等。對胃刺激性大的藥物易采用腸溶性制劑。持久發(fā)揮藥效的制劑：丸劑、片劑、膠囊、有條件的可選控緩釋制劑。外用藥則在外用劑型中進行選擇,根據(jù)有效成分的溶解性確定新藥劑型,處方藥味少，有效成分明確的，可根據(jù)有效成分溶解性采用相應的劑型。如脂溶性有效成分，采用口服固體制劑；水溶性成分采用液體的水溶性制劑或固體制劑。,工藝研究

6、,粉碎：細粉（直接入藥）、顆粒（供提取用）。提取:水提、醇提、其它有機溶劑提取......。純化：過濾或離心、醇沉、水沉、超濾、萃取、層析......。濃縮：常壓濃縮、減壓濃縮、冷凍......。干燥（部分劑型）：烘干法、噴霧法、冷凍法......。制劑成型 。,工藝研究,要點：工藝研究的每步均應進行優(yōu)化篩選，不論采用正交試驗方法或其它試驗方法，試驗中的不變條件要盡量一致。篩選指標首先應考慮處方中的君藥、貴重藥、毒劇藥中的有

7、效成分或指標成分，只有在無法完成對君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標成分進行含量測定研究的情況下，再考慮臣藥、藥量比較大的藥味中的有效成分或指標成分，有時還要考慮提取總固體物的量作為測定指標。通過工藝優(yōu)化研究，飲片中的有效成分或指標成分在制劑中的轉移率達到60%以上最好，一般轉移率不應低于50%，轉移率低于40%的工藝研究不算成功。,工藝研究,樣品試制：確定工藝路線及工藝參數(shù)后，應進行小試樣品及放大樣樣品的試制。

8、 小試樣品試制量一般為處方量的4倍，主要用于質量標準研究。 放大樣樣品試制量一般不低于處方量的10倍量，主要用于穩(wěn)定性研究。 放大樣樣品試制的設備原理應與生產(chǎn)線設備原理盡量一致。保證申報臨床的工藝與將來申報生產(chǎn)工藝及動態(tài)檢查的工藝一致。防止由于設備的變更導致工藝及參數(shù)的變更。 放大樣樣品的試制應在有制劑生產(chǎn)許可的條件下進行。,質量控制研究,薄層研究：最好對所有飲片及其主要成分或指標成

9、分進行研究，但不一定把所有研究成功的結果都列入標準。在質量標準草案的起草說明中說明即可。含量測定：首先應考慮對處方中的君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標成分進行含量測定研究，在無法完成對君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標成分進行含量測定的情況下，再考慮對臣藥、藥量比較大的藥味中的有效成分或指標成分進行含量測定。,質量控制研究,當處方中藥味較少，只進行一個成分的含量測定，該成分低于萬分之二的，應增加1個含量測定成分，必要時測定制

10、劑浸出物的含量。確定含量指標的樣品批數(shù)一般不低于10批樣品，包括小試樣品、放大樣樣品及生產(chǎn)線試制的樣品。質量標準書寫：參照《中國藥典》2010年版一部同劑型項下的品種書寫。,穩(wěn)定性研究,樣品應具有代表性，一般為1-3批放大樣樣品或生產(chǎn)線試制樣品。試驗時間：申報加速試驗、長期穩(wěn)定性試驗時間至少完成6個月，才能上報。,安全性試驗,A、急性毒性試驗。B、長期毒性試驗。C、特殊安全性試驗。,研究平臺,政府行為組織的項目國家“十五”、

11、“十一五”、“十二五”攻關課題國家“星火計劃”課題,研究平臺,基金資助課題國家自然科學基金項目國家教育部科學基金項目國家、省中醫(yī)藥管理局科研基金青年科學基金各地區(qū)、單位也逐漸建立科學研究基金會（江蘇省自然科學基金、社會發(fā)展項目等）企業(yè)基金項目,研究平臺,直接委托大專院校、科研單位完成科研工作與大專院校、科研單位聯(lián)合開發(fā)產(chǎn)品,研究平臺,實驗室建設基本條件的配備,申報注冊,根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過

12、程沒有使原組方中治療疾病的物質基礎發(fā)生變化的），且該處方在本醫(yī)療機構具有5年以上（含5年）使用歷史的中藥制劑，可免報資料項13－17。但是，如果有下列情況之一者需報送資料項目14、15：　?。?）處方組成含有法定標準中標識有毒性及現(xiàn)代毒理學證明有毒性的藥材；　?。?）處方組成含有十八反、十九畏配伍禁忌；　?。?）處方中的藥味用量超過藥品標準規(guī)定的。,申報注冊,如何證明該研究項目在五年以上1、課題中標文件2、發(fā)表的論文3、病歷