副腫瘤綜合征

1、副腫瘤綜合征,一 概述,副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndromes, NPS）是原發(fā)性惡性腫瘤（多為肺癌、乳腺癌、卵巢癌等）對神經(jīng)系統(tǒng)和/或骨骼肌遠隔效應(yīng)（remote effect）所引起的一組臨床癥狀群，它可以僅累及單一神經(jīng)或肌肉而出現(xiàn)單一性臨床表現(xiàn)，也可以廣泛累及中樞、周圍神經(jīng)或肌肉而表現(xiàn)多重臨床表現(xiàn)。,二 病因和發(fā)病機制,1．NPS的發(fā)病機制尚不十分清楚。 2

2、．近來研究認為此病與自身免疫有關(guān)。 Furenaux等于1990年報道87%的NPS病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有特異性神經(jīng)元抗核抗體（Hu抗體）合成。這是由于腫瘤細胞作為始動抗原，誘發(fā)機體產(chǎn)生高度特異性的Hu抗體參與機體的自身免疫反應(yīng)。,二 病因和發(fā)病機制,受損的神經(jīng)系統(tǒng)部位最常見于周圍神經(jīng)的后根神經(jīng)節(jié)，同時也可導(dǎo)致大腦、小腦、腦干、邊緣葉、脊髓及神經(jīng)肌肉接觸點，其遠隔效應(yīng)是十分廣泛的。,3．還有人認為惡性腫瘤常

3、引起自身免疫機制低下而繼發(fā)慢病毒感染，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多灶性白質(zhì)腦病(乳多空病毒引起的亞急性脫髓鞘腦?。?4．引起高血鈣、低血糖、低血鈉和抗利尿激素增加，影響神經(jīng)系統(tǒng)的代謝和營養(yǎng)障礙。,三、臨床表現(xiàn),,（一）進行性/亞急性小腦變性,1．在NPS中比較多見。原發(fā)腫瘤以肺癌、卵巢癌居多，乳腺癌、宮頸癌次之。 2．病理改變以小腦皮質(zhì)發(fā)生彌漫性變性，浦肯野細胞大量脫失及血管周圍淋巴細胞浸潤為特征。,（一）進行性/亞急性小腦變性

4、,3 腦脊液多數(shù)正常，部分病人腦脊液蛋白和淋巴細胞可增高，顱壓一般正常。 4 血清和腦脊液中抗-Yo抗體（特異性抗蒲肯野細胞抗體）和抗-Hu抗體陽性。 5 頭部CT或MRI晚期可發(fā)現(xiàn)小腦萎縮。,（一）進行性/亞急性小腦變性,6．臨床表現(xiàn) 急性亞急性起病，軀干、肢體共濟失調(diào)，動作笨拙，構(gòu)音障礙，眼球運動障礙，等?？砂橛绣F體束征及精神異常、認知障礙等大腦受損的表現(xiàn)。,（二）腦病和腦干腦病,1．腦

5、?。?臨床表現(xiàn)：常呈亞急性起病，逐漸進展。臨床癥狀具有特征性的癡呆和明顯的記憶功能障礙，特別是近事記憶障礙，常伴有精神癥狀、癲癇發(fā)作、肌陣攣、言語障礙等。,腦病,病理改變：可見大腦半球內(nèi)廣泛的神經(jīng)細胞脫失，伴有血管周圍淋巴細胞浸潤，以顳葉內(nèi)側(cè)及丘腦明顯。 血清和腦脊液中抗-Hu抗體陽性。,腦病,腦脊液：可見免疫球蛋白和白細胞輕度增高。 腦電圖：可有異常改變。（因在有些部位如后根神經(jīng)節(jié)等處有炎癥性的病

6、理發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者認為是一種病毒感染，但至今仍未找到任何生物學(xué)依據(jù)。）,腦干腦病 其余基本同上，臨床表現(xiàn)為眩暈、眼球震顫，核間性或核上性眼肌麻痹、吞咽困難、舌肌震顫，聽力減退、共濟失調(diào)、巴氏征陽性等。病理改變主要在延髓和橋腦。,視神經(jīng)病變,視神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜變性 呈亞急性起病，逐漸加重的視力減退或喪失，多見肺癌。,（三）,（四）斜視眼陣攣 斜視眼陣攣（opsoclonus）也是一種最具特征性的

7、副腫瘤綜合征。急性起病，為一種快速的、自發(fā)性的、共軛性混亂的眼球運動，它嚴重損害視覺定位。常伴肌陣攣、共濟失調(diào)、平衡功能障礙及腦干損害的癥狀體征等。,斜視眼陣攣,還見于代謝性、中毒性腦病或腦炎。 腦脊液中抗-Yo抗體、抗-Ri抗體（抗神經(jīng)元抗體）陽性，特別是后者對診斷有意義。,斜視眼陣攣,兒童期患者，胸廓中合并有周圍的神經(jīng)母細胞瘤者超過50%，大都較為良性，其存活和預(yù)后遠較沒有眼肌陣攣的神經(jīng)母細胞瘤要好得多，激素治療有效。

8、 成人多見于肺癌，乳腺癌和卵巢癌，有部分病例發(fā)現(xiàn)小腦浦肯野細胞變性。,（五）脊髓病變 亞急性起病的脊髓橫貫性損害。病程呈進展性，常影響多個節(jié)段，主要影響胸段脊髓，可累及頸段。,脊髓病變,病理改變見灰質(zhì)和白質(zhì)有明顯的壞死，故又稱亞急性壞死性脊髓病。腦脊液中常有白細胞增多及蛋白增加。常見于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。病例：59歲男性，亞急性起病，脊髓橫貫性損傷，伴有全身痛，胸骨壓痛，自起病后體重下降15斤，后經(jīng)骨

9、穿和全身骨掃描證實為骨髓瘤。,（六）前角細胞病 又稱亞急性運動神經(jīng)元病，本病可自發(fā)的停止進展而處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。其伴發(fā)多為何杰金氏病或淋巴瘤，肺癌、乳腺癌較少。,前角細胞病,臨床表現(xiàn)為下運動單位癱瘓，包括肌力減退、肌肉萎縮、腱反射消失、肌束震顫。 MR和腦脊液正常，肌電圖示失神經(jīng)表現(xiàn)，且可有肌束震顫波，而運動傳導(dǎo)速度正常。,前角細胞病,病理改變有明顯的前角細胞變性。 一般無上運動神經(jīng)元受損的體征；

10、 但有本病和肌萎縮側(cè)束硬化合并存在的報道。,（七）周圍神經(jīng)病變 1．亞急性感覺性神經(jīng)病 病人常有嚴重的深淺感覺消失，有時可累及面部和舌部。感覺性共濟失調(diào)可造成病人無法起床自理生活，感覺障礙較難恢復(fù)，但可保持在穩(wěn)定狀態(tài)。肌力則相對正常。,亞急性感覺神經(jīng)病,本病主要由小細胞性肺癌所導(dǎo)致。可與其它一些NPS共同存在，如肌病、腦病、小腦變性等。 血清和腦脊液中抗-Hu抗體陽性。 肌電圖表現(xiàn)感覺傳導(dǎo)速度減慢。,亞

11、急性感覺神經(jīng)病,主要病理變化為后根神經(jīng)節(jié)細胞和后根有明顯的退行性改變，后角可有相應(yīng)的繼發(fā)性改變。神經(jīng)纖維變性和髓鞘脫失 ，血管周圍淋巴細胞浸潤。,亞急性感覺神經(jīng)病,病例：69歲女性患者，亞急性起病，面舌麻木，行走不穩(wěn)，嚴重時不能坐起，四肢燒灼感，體查：四肢末梢型感覺障礙，深感覺減退，四肢肌力肌張力正常，Romberg閉目時不穩(wěn)。肌電圖示感覺傳導(dǎo)速度減慢，腦脊液蛋白高。當(dāng)時診斷有爭論:GBS?亞急性感覺神經(jīng)病?。,感覺運動神經(jīng)病,2．

12、感覺運動神經(jīng)病 呈亞急性或慢性起病，表現(xiàn)為四肢遠端無力，肌萎縮，腱反射減弱或消失，末梢型感覺障礙。常見于多發(fā)性骨髓瘤、漿細胞瘤、淋巴瘤等。,感覺運動神經(jīng)病,電生理 感覺、運動傳導(dǎo)速度均減慢。腦脊液 白細胞增多，蛋白含量增高。病理改變 周圍神經(jīng)軸索變性和脫髓鞘。,自主神經(jīng)病,臨床表現(xiàn)為直立性低血壓，瞳孔異常，出汗障礙，大小便潴留，陽萎等。主要見于肺癌。,（八）肌肉疾病,1．Lambert-Eaton肌無

13、力綜合征，又稱類重癥肌無力綜合征。是神經(jīng)肌肉接頭功能障礙性疾病。是一組自身免疫性疾病。其自身抗體為抗鈣離子通道抗體。而乙酰膽堿受體抗體陰性。,（八）肌肉疾病,臨床表現(xiàn) 多見于中老年男性，四肢近端及軀干肌無力，下肢癥狀多重于上肢，眼外肌和延髓肌偶爾受累。伴有主觀感覺障礙、消瘦等。腱反射減弱或消失。肌電圖 高平電流刺激時神經(jīng)動作電位反而增高。,（八）肌肉疾病,對抗乙酰膽堿酯酶藥物反應(yīng)不佳。多見于小細胞肺癌（SCL

14、C）。,（八）肌肉疾病,多發(fā)性肌炎與皮肌炎 臨床與多發(fā)性肌炎于皮肌炎相似，其預(yù)后和轉(zhuǎn)歸不同。 例1 10歲男孩，急起四肢肌肉疼痛無力，經(jīng)EMG和肌酶檢查診斷為PM，后因病情反復(fù)再次入院證實為白血病。。,（八）肌肉疾病,病例2 64歲男性，亞急性起病，臨床表現(xiàn)為PM，但患者對激素反應(yīng)不好，癥狀逐漸加重，肌肉逐漸萎縮，體重下降十余公斤考慮為NPS，但患者拒絕骨穿等檢查,四 診

15、斷,1．首先排除腫瘤轉(zhuǎn)移引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可行CT或MRI腰穿等檢查鑒別。2．中年以上的患者；以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)，且不能用一個部位解釋，癥狀在短期內(nèi)惡化。,四 診斷,例：64歲女性，亞急性起病，表現(xiàn)為四肢麻木無力，EMG：周圍神經(jīng)損害。按GBS治療效果欠佳，后上激素。漸出現(xiàn)錐體束征，感覺平面，提示脊髓損害，經(jīng)全科討論考慮為NPS，追蹤觀察。,四 診斷,3．體內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤或與惡性腫瘤相關(guān)的抗體。4．不能用其他疾病解釋

16、時。5．排除放療、化療的并發(fā)癥。,四 診斷,放療后可引起放射性腦脊髓病、周圍神經(jīng)病等，放射性治療的病史很重要。化療后較少可引起感覺性周圍神經(jīng)病。,五 治療,治療原發(fā)腫瘤 激素或血漿置換治療可有一定療效。,NPS與抗體,周琳,1．PCD與抗-Yo抗體,在2/3病例中，PCD的神經(jīng)系統(tǒng)征象出現(xiàn)在癌腫之前， 腦脊液在發(fā)病初期即呈炎性改變（淋巴細胞及IgG增高）。腦放射影像正?；蛴谕砥谝姀V泛小腦萎縮。

17、病檢組織學(xué)特征為蒲肯野細胞大量消失而腦實質(zhì)炎性細胞浸潤不明顯或缺如。,1．PCD與抗-Yo抗體,抗-Yo抗體（特異性抗蒲肯野細胞抗體）出現(xiàn)于合并PCD的乳腺癌、卵巢癌或子宮癌病。免疫組化顯示為蒲肯野細胞的一種顆粒性胞漿標記物（相當(dāng)于內(nèi)網(wǎng)質(zhì)），Western-blot法（W-b）研究（用浦肯野細胞的蛋白提取物）發(fā)現(xiàn)34及62Kda兩種已被克隆的抗原。。,1．PCD與抗-Yo抗體,發(fā)現(xiàn)抗-Yo抗體即應(yīng)深入查找婦科腫瘤，包括及時行乳房造

18、影、盆腔CT掃描，卵巢CA-125抗原定量，以及擇期作麻醉下盆腔檢查、刮宮和反復(fù)乳房造影。一旦這些檢查陰性，可酌情行剖腹探查,1．PCD與抗-Yo抗體,PCD無抗-Yo抗體者有兩種可能：①發(fā)現(xiàn)另一種抗體 有抗-Hu、抗-Ri抗體的神經(jīng)損害可能為小腦受損的開始。何杰金病的PCD病人中約2/3免疫組化證實有一標志蒲肯野細胞胞漿的抗體。LEMS伴有PCD時常出現(xiàn)抗鈣通道（anti-calcic chanmel）抗體。②未發(fā)現(xiàn)抗任何抗體

19、 可見于何杰金病或小細胞肺癌（SCLC）合并純PCD病例，此時已知病人患有腫瘤，PCD不太嚴重且進展慢。,2．PEM或SSN與抗-Hu抗體,SSN（累及周圍神經(jīng)的亞急性感覺神經(jīng)元?。樗懈杏X均嚴重受損，一般自肢端開始隨后累及全身，導(dǎo)致嚴重的感覺性共濟失調(diào)而臥床不起，也有進展良性的病例，電生理研究的典型發(fā)現(xiàn)為遠端感覺電位消失而無運動電位受損。,2．PEM或SSN與抗-Hu抗體,PEM（副腫瘤性腦脊髓炎）可伴不同程度的SSN，小腦征、邊

20、緣葉腦炎或植物性障礙，前角或腦干受損。PEM或SSN的組織學(xué)損害以神經(jīng)元喪失及炎性浸潤為主，脊神經(jīng)節(jié)最明顯，也可以累及小腦、腦干、脊髓、海馬。腦脊液呈炎性改變，MRI有時可見顳區(qū)T2高信號或晚期見小腦萎縮。,2．PEM或SSN與抗-Hu抗體,抗Hu-抗體（抗神經(jīng)元抗體）又稱為抗神經(jīng)元抗體Ⅰ型（ANNA-1），常出現(xiàn)于SSN或PEM合并SCLC患者（此時可稱為抗-Hu綜合征）。免疫組化標記物為全神經(jīng)元性（中樞及周圍神經(jīng)），屬核性優(yōu)勢，

21、核仁未累及?？乖瑯映霈F(xiàn)在SCLC中。抗Hu-抗體的出現(xiàn)說明需要仔細并反復(fù)查找SCLC。,2．PEM或SSN與抗-Hu抗體,罕見情況下其他癌腫如前列腺癌也可以有抗-Hu綜合征。15%病例抗-Hu抗體可能出現(xiàn)于無PEM或SSN的SCLC病人，但濃度很低。PEM或SSN合并SCLC以外的另一種癌時，大多不伴有可查見的任何抗體。,2．PEM或SSN與抗-Hu抗體,但嚴格處于單個病灶期的SCLC過程中，中樞性副腫瘤性損害如邊緣葉性腦炎或純

22、PCD通常不伴有抗-Hu抗體。,3．POM與抗-Ri抗體,POM（副腫瘤性斜視性眼陣攣—肌陣攣）的特征為亞急性起病的眼球粗大急跳，非隨意及非協(xié)同性，無節(jié)律及多方向性，有時伴廣泛性肌陣攣，常伴有小腦綜合征及腦干廣泛損害。POM的病理學(xué)基礎(chǔ)未明。腦脊液有時為炎癥性改變，MRI可見腦干的T2加權(quán)像高信號。,3．POM與抗-Ri抗體,抗-Ri抗體（抗神經(jīng)元骨架蛋白抗體）又名ANNA-2有時出現(xiàn)于病人血及腦脊液中，尤其年輕婦女患POM合并乳腺

23、癌或其他癌時。免疫組化顯示一類似抗-Hu的標記物，常見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也見于腫瘤中。也有無抗-Ri抗體的POM，常伴一種腦病，腫瘤通常起源于肺。,4．LEMS及抗-鈣通道抗體,約60%癌癥病例伴有LEMS，特別是SCLC。LEMS可見于其他自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，Sjogren綜合征等。肌電圖見神經(jīng)肌肉接頭阻滯。常發(fā)現(xiàn)針對突觸前電壓依賴性鈣通道的抗體。,4．LEMS及抗-鈣通道抗體,動物注射這類抗體后可復(fù)制出部分LEMS癥