藥物化學(xué)第一章-葛淑蘭

1、主編 葛淑蘭 惠春,全國高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材,《藥物化學(xué)》配套光盤,編者信息,主 編 葛淑蘭 惠春副主編 王瑋瑛 唐虹 顧勤蘭 李淑敏編 者（以姓氏筆畫為序）王瑋瑛（黑龍江護理高等?？茖W(xué)校）付 正（山東醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校）蘭作平（重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校）李淑敏（山東藥品食品職業(yè)學(xué)院）孟彥波（邢臺醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校）段桂運（泰山醫(yī)學(xué)院）鐘輝云（自貢市第一人民醫(yī)院）顧勤蘭（中國藥科

2、大學(xué)高等職業(yè)學(xué)院）唐 虹（遼寧衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院）黃素臻（廊坊衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院）葛淑蘭（山東醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校）惠 春（長春醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校）,主要內(nèi)容,,掌握,熟悉,了解,藥物化學(xué)的研究內(nèi)容主要任務(wù),,,,,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點難點,拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),第一章 緒 論,學(xué)以致用,藥物化學(xué)的主要任務(wù)化學(xué)藥物的名稱學(xué)習(xí)本課程的基本要求,藥物化學(xué)的發(fā)展概況,,主要內(nèi)容,重點,難點,,,,,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點難點,拓展鏈

3、接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,藥物化學(xué)的研究內(nèi)容化學(xué)藥物的名稱,先導(dǎo)化合物藥物的化學(xué)名稱,第一章 緒 論,主要內(nèi)容,,,藥物化學(xué)的內(nèi)容與任務(wù),,,,,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點難點,拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,藥物化學(xué)的發(fā)展概況,化學(xué)藥物的名稱,學(xué)習(xí)本課程的基本要求,第一章 緒 論,主要內(nèi)容,,,先導(dǎo)化合物,,,,,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點難點,拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,青霉素的發(fā)現(xiàn)與貢獻,反應(yīng)停事件,新型抗瘧藥青蒿素的發(fā)現(xiàn),第一章

4、緒 論,主要內(nèi)容,,,藥物化學(xué)的內(nèi)容與任務(wù),,,,,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點難點,拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,藥物化學(xué)的發(fā)展概況,化學(xué)藥物的名稱,學(xué)習(xí)本課程的基本要求,第一章 緒 論,主要內(nèi)容,,單選題,多選題,簡答題,,,,,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點難點,拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,實例分析,第一章 緒 論,藥物化學(xué)的任務(wù),,什么是藥物？,藥物是用于預(yù)防、治療、緩解和診斷疾病，有目的地調(diào)節(jié)機體生理功能的物質(zhì)。,天然藥物 中藥材

5、、中成藥等,生物藥物 預(yù)防疫苗、干擾素等,按照功能分類：診斷藥、治療藥、預(yù)防藥等按照藥理作用分類：鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥、抗腫瘤藥等按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,,藥物的分類,按照來源和性質(zhì)分,化學(xué)藥物 合成藥、抗生素等,化學(xué)藥物,具有預(yù)防、治療、緩解和診斷疾病，調(diào)節(jié)機體功能的作用，具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)、低相對分子質(zhì)量（100-500）的化合物。來源包括化學(xué)合成、天然藥物提取分離、微生物發(fā)酵等。,嗎啡：分子量為285.34，白色有絲光針狀結(jié)晶或粉

6、末，比旋度－110.0°至－115.0°。,諾氟沙星：分子量319.24。類白色至淡黃色結(jié)晶性粉未；無臭，味微苦。熔點218～224℃。,藥物化學(xué)的內(nèi)容,藥物化學(xué)（Medicinal Chemistry）是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科。,,應(yīng)用計算機,藥物化學(xué)的研究內(nèi)容,研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、制備原理及合成路線；研究

7、化學(xué)藥物與生物體相互作用的方式（作用機制），藥物結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系）等；藥物體內(nèi)代謝過程及代謝產(chǎn)物等；基于生命科學(xué)揭示的潛在的藥物靶點，參考其內(nèi)源性配體或已知活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計新的活性化合物，尋找和發(fā)現(xiàn)新藥。,藥物化學(xué)的任務(wù),藥物化學(xué)的任務(wù),,課堂活動,抗生素類藥物青霉素鈉結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，為什么在臨床上使用時不能口服，而只能制成注射用無菌粉末？,青霉素結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，在酸、堿條件下或β-內(nèi)酰胺酶存在下，

8、均易發(fā)生β-內(nèi)酰胺開環(huán)反應(yīng)而失去抗菌活性。,藥物化學(xué)的任務(wù),難點釋疑,通過各種途徑或方法得到的具有一定生物活性的化合物，可以用來作為進行結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造的模型，進一步優(yōu)化獲得預(yù)期藥理作用的藥物。,紅霉素不耐酸，有苦味,先導(dǎo)化合物,琥乙紅霉素耐酸，無味,,藥物化學(xué)發(fā)展史,人類應(yīng)用礦物、植物和動物等天然物質(zhì)防治疾病的歷史可追溯至數(shù)千年前，早期應(yīng)用的化學(xué)藥物是從礦物、植物、動物等天然物中提煉出來的。19世紀(jì)以來，以近代醫(yī)學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)

9、的發(fā)展和化學(xué)工業(yè)的建立為基礎(chǔ)，藥物化學(xué)發(fā)展經(jīng)歷了由低級到高級，由經(jīng)驗性的試驗到科學(xué)合理設(shè)計的發(fā)展過程的以下三個階段：,1802,古柯葉,,可卡因,1805,罌粟花,,嗎啡,,,,19世紀(jì),藥物化學(xué)發(fā)展史,德國科學(xué)家，獲1908年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。1908年，保羅·埃爾利希對幾百個新合成的有機砷化合物進行了篩選，最后確定第606個化合物具有抗梅毒活性。第一個化學(xué)治療藥“六〇六”胂凡鈉明的發(fā)明者，開創(chuàng)了化學(xué)治療的先河，被公

10、認(rèn)為化學(xué)療法之父。,保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）,1908年,藥物化學(xué)發(fā)展史,1935,,Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息的紅色染料可以使鼠、兔不受鏈球菌和葡萄球菌的感染，后發(fā)現(xiàn)百浪多息在體內(nèi)代謝產(chǎn)生了對氨基苯磺酰胺。 磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了藥物體內(nèi)代謝產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物進行開發(fā)新藥的先例，并形成了抗代謝學(xué)說。,百浪多息,1935年,,藥物化學(xué)發(fā)展史,,藥物化學(xué)發(fā)展史,青霉素的發(fā)現(xiàn)是20世紀(jì)藥物化學(xué)

11、最突出的成就之一。1928年，英國細菌學(xué)家弗萊明（Fleming）(左上)發(fā)現(xiàn)了青霉素的抑菌作用。1938年，弗洛里（Florey，英國）（左中）與錢恩（Chain，英國）（左下） 兩人重新研究，1940年得到藥物結(jié)晶，1941年成功地進行臨床試驗，1943年進行工業(yè)合成生產(chǎn)。青霉素開創(chuàng)了抗生素研究的新紀(jì)元，開創(chuàng)了一個在接下來的幾十年抗菌藥物飛速發(fā)展的新時代，在細菌感染性疾病的治療中發(fā)揮了重要作用，挽救了無數(shù)人的生命。由于在青霉素研究上

12、的杰出貢獻，F(xiàn)leming、Florey和Chain贏得了1945年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。,,藥物化學(xué)發(fā)展史,反應(yīng)停事件,,1957年10月，西德一家制藥廠生產(chǎn)的安眠藥沙利度胺（又稱反應(yīng)停）因為能有效減輕婦女懷孕初期的惡心嘔吐等不適癥狀，上市后風(fēng)靡歐洲各國和日本等國家，被廣泛應(yīng)用于治療妊娠反應(yīng)，投入使用不久，全球先后誕生了一萬多名由沙利度胺造成的“海豹畸形嬰兒”。,藥物化學(xué)發(fā)展史,案例分析,沙利度胺作為一個手性化合物，其R-（+）構(gòu)型

13、具有抑制妊娠反應(yīng)活性，而S-（-）構(gòu)型有致畸性，可選擇性地作用于胚胎，對胎兒的致畸作用可高達50%一80%，在妊娠第3-8周服用，其后代畸形發(fā)生率可高達100%，對人胚胎的致畸劑量為1毫克/千克。沙利度胺事件堪稱化學(xué)藥物發(fā)展史上的悲劇和最大的藥物災(zāi)難，給全世界敲響了藥品安全的警鐘 。,,設(shè)計階段,,,1960-70 ‘ s,β受體阻滯劑 H2受體拮抗劑,,鈣通道拮抗劑多種酶抑制劑,ACEI,基因工程、生物技術(shù)、計算機輔助設(shè)計、組合化

14、學(xué)、高通量篩選技術(shù)等發(fā)現(xiàn)新藥,,,,20世紀(jì)50年代以后，隨著生物學(xué)科和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對蛋白質(zhì)、酶、受體、離子通道的性能和作用有了更深的研究。在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來了酶抑制劑、受體調(diào)控劑和離子通道調(diào)控劑類藥物。,藥物化學(xué)發(fā)展史,藥 物,先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾,體外動物模型進行初篩,臨床試驗,進一步藥效學(xué)試驗進一步藥理學(xué)實驗,現(xiàn)有有機化合物 （染料、植物提取物）,新化合物的設(shè)計及合成,,,,,,,,,,,傳統(tǒng)的新藥研究開發(fā)示意圖,,基因治療

15、藥物,現(xiàn)代新藥設(shè)計,,,基于疾病發(fā)生機制的藥物設(shè)計,基于藥物作用靶點結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計,合理藥物設(shè)計：指依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶點，以及對其結(jié)構(gòu)、功能的深入了解，并參考其內(nèi)源性配體或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來量體裁衣地設(shè)計新的藥物分子，從而發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點的新藥。,,藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢,新藥發(fā)現(xiàn)研究示意圖,藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢,創(chuàng)新藥物研究是化學(xué)、生物學(xué)、計算機及信息科學(xué)等多學(xué)科交叉、高新技術(shù)

16、互相滲透的非常復(fù)雜的研究體系。,新靶標(biāo)研究,新藥發(fā)現(xiàn)研究,藥物開發(fā)研究,新靶標(biāo),新藥候選物,新藥,新基因/新功能,靶標(biāo)發(fā)現(xiàn),靶標(biāo)確證,先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn),先導(dǎo)化合物優(yōu)化,臨床前研究,臨床研究,功能基因研究,市場,,,,藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢,我國藥物化學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀,,50年代主要發(fā)展了抗生素類、磺胺類、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結(jié)核藥、維生素類等藥物；60年代主要發(fā)展了計劃生育藥、甾體激素藥。,,70—80年代在半合成青霉素和頭孢菌素類抗生素、抗腫

17、瘤藥、心血管藥、消化系統(tǒng)藥和喹諾酮類抗菌藥方面有了很大發(fā)展。,,80年代以后我國制藥工業(yè)開始從單純原料藥向原料藥—制劑一體化生產(chǎn)發(fā)展，目前已成為我國國民經(jīng)濟的重要組成部分。,,現(xiàn)在我國已能生產(chǎn)24大類化學(xué)原料藥近1500種，年產(chǎn)量42萬噸，已成為世界第二大原料藥生產(chǎn)國。,我國藥物化學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀,我國科學(xué)家在1971年首次從植物黃花蒿中提取分離得到具有倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的新型抗瘧藥青蒿素，為速效、高效、低毒抗瘧藥，以青蒿素為先導(dǎo)化合物，對其進

18、行結(jié)構(gòu)改造得到蒿甲醚和青蒿琥酯，抗瘧活性均超過青蒿素。青蒿素類系列藥物的成功開發(fā)為抗瘧藥的研究開辟了新的領(lǐng)域，我國抗瘧藥的研究已居于世界領(lǐng)先地位。科學(xué)家屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素獲2011年拉斯克醫(yī)學(xué)獎。,知識鏈接,,化學(xué)藥物的名稱,,,,化學(xué)藥物的名稱,列入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品名稱為藥品通用名稱，又稱為藥品法定名稱，中國藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱。,藥物的化學(xué)名是根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行命名而得，它以藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)為基本點，反映藥物的本質(zhì)

19、，具有規(guī)律性、系統(tǒng)性和準(zhǔn)確性的特點，不會發(fā)生混淆和誤解。,藥物的商品名是制藥企業(yè)為保護自己開發(fā)產(chǎn)品的生產(chǎn)權(quán)或市場占領(lǐng)權(quán)，利用商品名以促進藥品的市場利用而使用的藥物名稱。,通用名,中國藥品通用名稱（CADN）是中國藥品命名的依據(jù)，基本以國際非專利藥名（INN）為依據(jù)，可采用音譯、意譯或音譯和意譯相結(jié)合，以音譯為主。,抗高血壓藥Captopril 卡托普利Enalapril 依那普利Lisinopril 賴諾普利,頭孢菌素抗生素Ce

20、falexin頭孢氨芐Cefradine 頭孢拉定 Ceftriaxone 頭孢曲松,化學(xué)藥物的名稱,化學(xué)藥物的名稱,例題：,,,,嘗試根據(jù)下列藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行化學(xué)命名，并查閱藥典進行核對,布洛芬，其化學(xué)名為2-（4-異丁基苯基）丙酸,以藥物母核名稱為主體名加上取代基或官能團的名稱按規(guī)定順序注明取代基或官能團的序號若有立體結(jié)構(gòu)的須注明,化學(xué)名,本章小結(jié),高職高專學(xué)生學(xué)習(xí)藥物化學(xué)要以藥物發(fā)展為主線，以化學(xué)結(jié)構(gòu)為中心，能夠運用藥物