藥物化學(xué)第一章-葛淑蘭

1、主編 葛淑蘭 惠春,全國(guó)高職高專(zhuān)藥品類(lèi)專(zhuān)業(yè)衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材,《藥物化學(xué)》配套光盤(pán),編者信息,主 編 葛淑蘭 惠春副主編 王瑋瑛 唐虹 顧勤蘭 李淑敏編 者（以姓氏筆畫(huà)為序）王瑋瑛（黑龍江護(hù)理高等專(zhuān)科學(xué)校）付 正（山東醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校）蘭作平（重慶醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校）李淑敏（山東藥品食品職業(yè)學(xué)院）孟彥波（邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校）段桂運(yùn)（泰山醫(yī)學(xué)院）鐘輝云（自貢市第一人民醫(yī)院）顧勤蘭（中國(guó)藥科

2、大學(xué)高等職業(yè)學(xué)院）唐 虹（遼寧衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院）黃素臻（廊坊衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院）葛淑蘭（山東醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校）惠 春（長(zhǎng)春醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校）,主要內(nèi)容,,掌握,熟悉,了解,藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容主要任務(wù),,,,,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點(diǎn)難點(diǎn),拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),第一章 緒 論,學(xué)以致用,藥物化學(xué)的主要任務(wù)化學(xué)藥物的名稱(chēng)學(xué)習(xí)本課程的基本要求,藥物化學(xué)的發(fā)展概況,,主要內(nèi)容,重點(diǎn),難點(diǎn),,,,,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點(diǎn)難點(diǎn),拓展鏈

3、接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容化學(xué)藥物的名稱(chēng),先導(dǎo)化合物藥物的化學(xué)名稱(chēng),第一章 緒 論,主要內(nèi)容,,,藥物化學(xué)的內(nèi)容與任務(wù),,,,,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點(diǎn)難點(diǎn),拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,藥物化學(xué)的發(fā)展概況,化學(xué)藥物的名稱(chēng),學(xué)習(xí)本課程的基本要求,第一章 緒 論,主要內(nèi)容,,,先導(dǎo)化合物,,,,,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點(diǎn)難點(diǎn),拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,青霉素的發(fā)現(xiàn)與貢獻(xiàn),反應(yīng)停事件,新型抗瘧藥青蒿素的發(fā)現(xiàn),第一章

4、緒 論,主要內(nèi)容,,,藥物化學(xué)的內(nèi)容與任務(wù),,,,,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點(diǎn)難點(diǎn),拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,藥物化學(xué)的發(fā)展概況,化學(xué)藥物的名稱(chēng),學(xué)習(xí)本課程的基本要求,第一章 緒 論,主要內(nèi)容,,單選題,多選題,簡(jiǎn)答題,,,,,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點(diǎn)難點(diǎn),拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,實(shí)例分析,第一章 緒 論,藥物化學(xué)的任務(wù),,什么是藥物？,藥物是用于預(yù)防、治療、緩解和診斷疾病，有目的地調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能的物質(zhì)。,天然藥物 中藥材

5、、中成藥等,生物藥物 預(yù)防疫苗、干擾素等,按照功能分類(lèi)：診斷藥、治療藥、預(yù)防藥等按照藥理作用分類(lèi)：鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥、抗腫瘤藥等按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi),,藥物的分類(lèi),按照來(lái)源和性質(zhì)分,化學(xué)藥物 合成藥、抗生素等,化學(xué)藥物,具有預(yù)防、治療、緩解和診斷疾病，調(diào)節(jié)機(jī)體功能的作用，具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)、低相對(duì)分子質(zhì)量（100-500）的化合物。來(lái)源包括化學(xué)合成、天然藥物提取分離、微生物發(fā)酵等。,嗎啡：分子量為285.34，白色有絲光針狀結(jié)晶或粉

6、末，比旋度－110.0°至－115.0°。,諾氟沙星：分子量319.24。類(lèi)白色至淡黃色結(jié)晶性粉未；無(wú)臭，味微苦。熔點(diǎn)218～224℃。,藥物化學(xué)的內(nèi)容,藥物化學(xué)（Medicinal Chemistry）是一門(mén)發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科。,,應(yīng)用計(jì)算機(jī),藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容,研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、制備原理及合成路線；研究

7、化學(xué)藥物與生物體相互作用的方式（作用機(jī)制），藥物結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系）等；藥物體內(nèi)代謝過(guò)程及代謝產(chǎn)物等；基于生命科學(xué)揭示的潛在的藥物靶點(diǎn)，參考其內(nèi)源性配體或已知活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)新的活性化合物，尋找和發(fā)現(xiàn)新藥。,藥物化學(xué)的任務(wù),藥物化學(xué)的任務(wù),,課堂活動(dòng),抗生素類(lèi)藥物青霉素鈉結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，為什么在臨床上使用時(shí)不能口服，而只能制成注射用無(wú)菌粉末？,青霉素結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，在酸、堿條件下或β-內(nèi)酰胺酶存在下，

8、均易發(fā)生β-內(nèi)酰胺開(kāi)環(huán)反應(yīng)而失去抗菌活性。,藥物化學(xué)的任務(wù),難點(diǎn)釋疑,通過(guò)各種途徑或方法得到的具有一定生物活性的化合物，可以用來(lái)作為進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造的模型，進(jìn)一步優(yōu)化獲得預(yù)期藥理作用的藥物。,紅霉素不耐酸，有苦味,先導(dǎo)化合物,琥乙紅霉素耐酸，無(wú)味,,藥物化學(xué)發(fā)展史,人類(lèi)應(yīng)用礦物、植物和動(dòng)物等天然物質(zhì)防治疾病的歷史可追溯至數(shù)千年前，早期應(yīng)用的化學(xué)藥物是從礦物、植物、動(dòng)物等天然物中提煉出來(lái)的。19世紀(jì)以來(lái)，以近代醫(yī)學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)

9、的發(fā)展和化學(xué)工業(yè)的建立為基礎(chǔ)，藥物化學(xué)發(fā)展經(jīng)歷了由低級(jí)到高級(jí)，由經(jīng)驗(yàn)性的試驗(yàn)到科學(xué)合理設(shè)計(jì)的發(fā)展過(guò)程的以下三個(gè)階段：,1802,古柯葉,,可卡因,1805,罌粟花,,嗎啡,,,,19世紀(jì),藥物化學(xué)發(fā)展史,德國(guó)科學(xué)家，獲1908年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1908年，保羅·埃爾利希對(duì)幾百個(gè)新合成的有機(jī)砷化合物進(jìn)行了篩選，最后確定第606個(gè)化合物具有抗梅毒活性。第一個(gè)化學(xué)治療藥“六〇六”胂凡鈉明的發(fā)明者，開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)治療的先河，被公

10、認(rèn)為化學(xué)療法之父。,保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）,1908年,藥物化學(xué)發(fā)展史,1935,,Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息的紅色染料可以使鼠、兔不受鏈球菌和葡萄球菌的感染，后發(fā)現(xiàn)百浪多息在體內(nèi)代謝產(chǎn)生了對(duì)氨基苯磺酰胺。 磺胺類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn)，開(kāi)創(chuàng)了藥物體內(nèi)代謝產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行開(kāi)發(fā)新藥的先例，并形成了抗代謝學(xué)說(shuō)。,百浪多息,1935年,,藥物化學(xué)發(fā)展史,,藥物化學(xué)發(fā)展史,青霉素的發(fā)現(xiàn)是20世紀(jì)藥物化學(xué)

11、最突出的成就之一。1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明（Fleming）(左上)發(fā)現(xiàn)了青霉素的抑菌作用。1938年，弗洛里（Florey，英國(guó)）（左中）與錢(qián)恩（Chain，英國(guó)）（左下） 兩人重新研究，1940年得到藥物結(jié)晶，1941年成功地進(jìn)行臨床試驗(yàn)，1943年進(jìn)行工業(yè)合成生產(chǎn)。青霉素開(kāi)創(chuàng)了抗生素研究的新紀(jì)元，開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)在接下來(lái)的幾十年抗菌藥物飛速發(fā)展的新時(shí)代，在細(xì)菌感染性疾病的治療中發(fā)揮了重要作用，挽救了無(wú)數(shù)人的生命。由于在青霉素研究上

12、的杰出貢獻(xiàn)，F(xiàn)leming、Florey和Chain贏得了1945年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,,藥物化學(xué)發(fā)展史,反應(yīng)停事件,,1957年10月，西德一家制藥廠生產(chǎn)的安眠藥沙利度胺（又稱(chēng)反應(yīng)停）因?yàn)槟苡行p輕婦女懷孕初期的惡心嘔吐等不適癥狀，上市后風(fēng)靡歐洲各國(guó)和日本等國(guó)家，被廣泛應(yīng)用于治療妊娠反應(yīng)，投入使用不久，全球先后誕生了一萬(wàn)多名由沙利度胺造成的“海豹畸形嬰兒”。,藥物化學(xué)發(fā)展史,案例分析,沙利度胺作為一個(gè)手性化合物，其R-（+）構(gòu)型

13、具有抑制妊娠反應(yīng)活性，而S-（-）構(gòu)型有致畸性，可選擇性地作用于胚胎，對(duì)胎兒的致畸作用可高達(dá)50%一80%，在妊娠第3-8周服用，其后代畸形發(fā)生率可高達(dá)100%，對(duì)人胚胎的致畸劑量為1毫克/千克。沙利度胺事件堪稱(chēng)化學(xué)藥物發(fā)展史上的悲劇和最大的藥物災(zāi)難，給全世界敲響了藥品安全的警鐘 。,,設(shè)計(jì)階段,,,1960-70 ‘ s,β受體阻滯劑 H2受體拮抗劑,,鈣通道拮抗劑多種酶抑制劑,ACEI,基因工程、生物技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、組合化

14、學(xué)、高通量篩選技術(shù)等發(fā)現(xiàn)新藥,,,,20世紀(jì)50年代以后，隨著生物學(xué)科和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)蛋白質(zhì)、酶、受體、離子通道的性能和作用有了更深的研究。在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)了酶抑制劑、受體調(diào)控劑和離子通道調(diào)控劑類(lèi)藥物。,藥物化學(xué)發(fā)展史,藥 物,先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾,體外動(dòng)物模型進(jìn)行初篩,臨床試驗(yàn),進(jìn)一步藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)一步藥理學(xué)實(shí)驗(yàn),現(xiàn)有有機(jī)化合物 （染料、植物提取物）,新化合物的設(shè)計(jì)及合成,,,,,,,,,,,傳統(tǒng)的新藥研究開(kāi)發(fā)示意圖,,基因治療

15、藥物,現(xiàn)代新藥設(shè)計(jì),,,基于疾病發(fā)生機(jī)制的藥物設(shè)計(jì),基于藥物作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì),合理藥物設(shè)計(jì)：指依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶點(diǎn)，以及對(duì)其結(jié)構(gòu)、功能的深入了解，并參考其內(nèi)源性配體或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來(lái)量體裁衣地設(shè)計(jì)新的藥物分子，從而發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點(diǎn)的新藥。,,藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì),新藥發(fā)現(xiàn)研究示意圖,藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì),創(chuàng)新藥物研究是化學(xué)、生物學(xué)、計(jì)算機(jī)及信息科學(xué)等多學(xué)科交叉、高新技術(shù)

16、互相滲透的非常復(fù)雜的研究體系。,新靶標(biāo)研究,新藥發(fā)現(xiàn)研究,藥物開(kāi)發(fā)研究,新靶標(biāo),新藥候選物,新藥,新基因/新功能,靶標(biāo)發(fā)現(xiàn),靶標(biāo)確證,先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn),先導(dǎo)化合物優(yōu)化,臨床前研究,臨床研究,功能基因研究,市場(chǎng),,,,藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì),我國(guó)藥物化學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀,,50年代主要發(fā)展了抗生素類(lèi)、磺胺類(lèi)、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結(jié)核藥、維生素類(lèi)等藥物；60年代主要發(fā)展了計(jì)劃生育藥、甾體激素藥。,,70—80年代在半合成青霉素和頭孢菌素類(lèi)抗生素、抗腫

17、瘤藥、心血管藥、消化系統(tǒng)藥和喹諾酮類(lèi)抗菌藥方面有了很大發(fā)展。,,80年代以后我國(guó)制藥工業(yè)開(kāi)始從單純?cè)纤幭蛟纤帯苿┮惑w化生產(chǎn)發(fā)展，目前已成為我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分。,,現(xiàn)在我國(guó)已能生產(chǎn)24大類(lèi)化學(xué)原料藥近1500種，年產(chǎn)量42萬(wàn)噸，已成為世界第二大原料藥生產(chǎn)國(guó)。,我國(guó)藥物化學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀,我國(guó)科學(xué)家在1971年首次從植物黃花蒿中提取分離得到具有倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的新型抗瘧藥青蒿素，為速效、高效、低毒抗瘧藥，以青蒿素為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)

18、行結(jié)構(gòu)改造得到蒿甲醚和青蒿琥酯，抗瘧活性均超過(guò)青蒿素。青蒿素類(lèi)系列藥物的成功開(kāi)發(fā)為抗瘧藥的研究開(kāi)辟了新的領(lǐng)域，我國(guó)抗瘧藥的研究已居于世界領(lǐng)先地位?？茖W(xué)家屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素獲2011年拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,知識(shí)鏈接,,化學(xué)藥物的名稱(chēng),,,,化學(xué)藥物的名稱(chēng),列入國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品名稱(chēng)為藥品通用名稱(chēng)，又稱(chēng)為藥品法定名稱(chēng)，中國(guó)藥典收載的中文藥品名稱(chēng)均為法定名稱(chēng)。,藥物的化學(xué)名是根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行命名而得，它以藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)為基本點(diǎn)，反映藥物的本質(zhì)

19、，具有規(guī)律性、系統(tǒng)性和準(zhǔn)確性的特點(diǎn)，不會(huì)發(fā)生混淆和誤解。,藥物的商品名是制藥企業(yè)為保護(hù)自己開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的生產(chǎn)權(quán)或市場(chǎng)占領(lǐng)權(quán)，利用商品名以促進(jìn)藥品的市場(chǎng)利用而使用的藥物名稱(chēng)。,通用名,中國(guó)藥品通用名稱(chēng)（CADN）是中國(guó)藥品命名的依據(jù)，基本以國(guó)際非專(zhuān)利藥名（INN）為依據(jù)，可采用音譯、意譯或音譯和意譯相結(jié)合，以音譯為主。,抗高血壓藥Captopril 卡托普利Enalapril 依那普利Lisinopril 賴(lài)諾普利,頭孢菌素抗生素Ce

20、falexin頭孢氨芐Cefradine 頭孢拉定 Ceftriaxone 頭孢曲松,化學(xué)藥物的名稱(chēng),化學(xué)藥物的名稱(chēng),例題：,,,,嘗試根據(jù)下列藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)命名，并查閱藥典進(jìn)行核對(duì),布洛芬，其化學(xué)名為2-（4-異丁基苯基）丙酸,以藥物母核名稱(chēng)為主體名加上取代基或官能團(tuán)的名稱(chēng)按規(guī)定順序注明取代基或官能團(tuán)的序號(hào)若有立體結(jié)構(gòu)的須注明,化學(xué)名,本章小結(jié),高職高專(zhuān)學(xué)生學(xué)習(xí)藥物化學(xué)要以藥物發(fā)展為主線，以化學(xué)結(jié)構(gòu)為中心，能夠運(yùn)用藥物