瑞泰hope研究簡介

1、腎素-血管緊張素系統(tǒng),血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的作用機(jī)制,ACEI通過與ACE的多個活性部位結(jié)合抑制ACE的活性。ACEI對循環(huán)和組織的Ang II的生成都有抑制作用。通過抑制AngII的生成，產(chǎn)生以下效應(yīng)：擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力；AngII水平降低，對交感縮血管纖維末梢作用降低，去甲腎上腺素的釋放減少，直接作用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制交感活性；抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)（Remodeling）；抗動脈粥樣硬化作用，抑制粥樣斑塊的形成，

2、穩(wěn)定斑塊，改善血管內(nèi)皮功能，降低PAI的活性，維持正常的纖維溶解平衡，抑制血管內(nèi)血栓形成；減少醛固酮合成，水鈉潴留作用減弱，減輕心臟負(fù)荷；同時減輕醛固酮對心血管系統(tǒng)的不良影響；減少尿蛋白排泄，減輕間質(zhì)纖維化，延緩腎功能惡化。,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑分類,各種ACEI的共同基本作用是與ACE的活性部位Zn2+結(jié)合，使之失活。其分類如下：根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為： (1)巰基類：卡托普利、阿拉普利等；(2)羧基類：依那普利、貝那普利等

3、；(3)磷酸基類：福辛普利、雷米普利等；(4)異羥肟基類：伊屈普利。根據(jù)藥代動力學(xué)可分為（1）經(jīng)腎通道排泄：（2）經(jīng)肝腎雙通道排泄：根據(jù)ACEI在血漿、組織中的相對親和力可分為（1）高親和力（2）低親和力,喹那普利貝那普利雷米普利培垛普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利,,高,低,Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,,羧基ACEI的組織親和力

4、較高；其中喹那普利、貝那普利、雷米普利的組織親和力最高；巰基ACEI的組織親和力較低；有證據(jù)顯示，組織ACE，尤其是血管系統(tǒng)而不是循環(huán)中的ACE，是決定血流動力學(xué)效應(yīng)的主要因素，因而組織親和力較高的ACEI能更有效地通過抑制ACE而產(chǎn)生降壓療效。,,各種ACEI的組織親和力,雷米普利的藥代動力學(xué)特點(diǎn),口服本品至少有50%-60%在胃腸道吸收，食物可使其吸收略延遲；本品為前體藥，吸收后在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性比其大6倍的代謝產(chǎn)物雷

5、米普利拉。雷米普利與雷米普利拉的血漿蛋白結(jié)合率分別為73%與56%；口服后1小時內(nèi)雷米普利血濃度達(dá)峰值，3小時雷米普利拉血濃度達(dá)峰值；口服后1小時內(nèi)起作用，4-6.5小時達(dá)峰作用，作用維持約24小時。雷米普利的T1/2為5.1小時，雷米普利拉為3-17小時，故雷米普利是一個長效的ACEI，腎功能衰竭時T1/2更延長；本品約60%經(jīng)腎清除，40%由糞便排出。,本品為前體藥，在體內(nèi)水解為雷米普利拉，成為一種競爭性的血管緊張素轉(zhuǎn)換

6、酶抑制劑，使血管緊張素Ⅰ不能轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，結(jié)果血管阻力降低，醛固酮分泌減少，血漿腎素活性增高；高血壓患者服用雷米普利后導(dǎo)致臥位和立位血壓的下降。在服藥后的1-2小時內(nèi)就產(chǎn)生明顯的降壓效應(yīng)；峰值效應(yīng)出現(xiàn)在服藥后的3-6小時；已顯示治療劑量的降壓效應(yīng)至少可以維持24小時。雷米普利拉還抑制緩激肽的降解，也使血管阻力降低；心力衰竭時本品擴(kuò)張動脈與靜脈，降低周圍血管阻力或后負(fù)荷，減低肺毛細(xì)血管嵌壓或前負(fù)荷和肺血管阻力，從而改善心

7、排血量，使運(yùn)動耐量和時間延長。,雷米普利的藥效學(xué)特點(diǎn),定位：ACEI作為治療高血壓的一線藥物，可用于治療輕度至重度的各型高血壓，對于高血壓合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、腎功能不全并蛋白尿等情況，ACEI是首選藥物；JNC8明確提出，唯有ACEI是擁有全部6個強(qiáng)適應(yīng)癥（心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性腎病、預(yù)防卒中復(fù)發(fā)）的抗高血壓藥。雷米普利適用于：原發(fā)性高血壓；急性心肌梗死2-9天后出現(xiàn)的輕-中度心力衰竭（N

8、YHA II和III）雷米普利禁忌：有血管神經(jīng)性水腫病史的患者，雙側(cè)腎動脈狹窄或單腎且伴腎動脈狹窄患者，左心室血液輸入或輸出減少，低血壓或循環(huán)狀況不穩(wěn)定的患者，妊娠及哺乳婦女。,雷米普利的臨床適應(yīng)證、禁忌證,用法用量,【原發(fā)性高血壓】起始劑量一般為2.5mg晨服，如果該劑量血壓不能恢復(fù)正常，可增加至每天5mg；增加劑量時應(yīng)該有最小3周的間隔。維持劑量一般為每日2.5-5mg，最大劑量不超過每日10mg?！炯毙孕募」Ｋ篮螅?-9

9、天）輕中度心衰（NYHA II和III）的治療】起始每日劑量一般為2.5mg，早晚分服。如果此起始劑量患者耐受，應(yīng)該降低到1.25mg，早晚分服。根據(jù)患者的情況，劑量可增加。間隔1-2天劑量可加倍，至每日最大劑量5mg雷米普利，早晚分服。【給藥方法和持續(xù)時間】不管什么時候就餐，足量液體吞服即可。依適應(yīng)證和劑量的不同，指定的每日劑量可在早晨一次完全服用或分成兩次（早晚各一次）服用。對急性心肌梗死后出現(xiàn)心衰的患者，不得早于梗死后

10、2日內(nèi)開始服用雷米普利片，但也不應(yīng)遲于梗死后10天才開始服用。另外建議給予雷米普利片至少15個月。,不良反應(yīng)和注意事項,【不良反應(yīng)】較常見的有：頭痛、眩暈、疲乏、嗜睡、咳嗽。最常見的停藥原因為頭痛和咳嗽；少見的有：癥狀性低血壓、體位性低血壓、暈厥、心悸、周圍性水腫、皮疹、皮炎、便秘、胃炎、焦慮、失眠、感覺異常、關(guān)節(jié)痛、肌痛、哮喘等。神經(jīng)血管性水腫罕見，如出現(xiàn)即應(yīng)停藥。 【注意事項】嚴(yán)重、惡性高血壓、伴有嚴(yán)重的心力衰竭、已有或可

11、能發(fā)展為體液或鹽缺乏、已使用利尿劑的患者慎用；妊娠及哺乳婦女禁用；老人注意事項：在同時使用利尿劑，有充血性心力衰竭或肝腎功能不全的老年患者，應(yīng)慎用本品。使用本品時應(yīng)根據(jù)血壓控制的需要仔細(xì)調(diào)節(jié)用藥劑量。,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑雷米普利預(yù)防高?；颊叩男难芩劳?、心梗和卒中的療效研究,The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators,N Engl J M

12、ed, January 20, 2000,HOPE – 研究背景,已有研究證實(shí)，在左室功能異常的患者，無論是否存在明顯的心衰癥狀，ACEIs治療能改善患者的臨床預(yù)后； 本研究旨在探索針對有心血管高風(fēng)險因素但無左室功能異常或心衰的患者，雷米普利的療效。,N Engl J Med, January 20, 2000,,HOPE – 研究設(shè)計,總共入選9,297例心血管高風(fēng)險患者：> 55歲, 已確診心血管疾病、外周動脈疾病，或至

13、少合并一個其他心血管風(fēng)險因素（高血壓、高血脂、吸煙或確診尿MAU陽性）、但未明確是否存在射血分?jǐn)?shù)降低或心衰的糖尿病患者，隨機(jī)化分組給予雷米普利（10mg/d）或安慰劑治療，治療加隨訪平均5年；一級療效終點(diǎn)：心梗，卒中或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件。上述每個單一的次級終點(diǎn)也分別分析；次級療效終點(diǎn)：全因死亡率、再灌注治療率、因不穩(wěn)定心絞痛或心衰導(dǎo)致的再入院率，以及糖尿病導(dǎo)致的一系列并發(fā)癥。,,N Engl J Med, January

14、20, 2000,HOPE – 基線值,,N Engl J Med, January 20, 2000,特征 雷米普利組 安慰劑組(n=4645)(4652)年齡- 歲6666血壓- mm Hg 139/79139/79心率- 次/min 6969女性- %

15、 27.525.8冠心病史- % 79.581.3卒中/TIA- % 10.811.0外周動脈疾病 - % 42.344.8高血壓 - %47.646.1糖尿病 - %38.938.0確診總膽固醇升高- % 65.466.4確診低HDL- %

16、 18.119.0吸煙- % 13.914.5心電圖提示左室肥厚- % 8.28.7,,HOPE – 基線特征- 藥物治療情況 -,特征 雷米普利組安慰劑組(n=4645)(n=4652)藥物 - % ?受體阻滯劑

17、39.239.8 ASA或其他抗血小板藥 75.376.9 調(diào)脂治療 28.428.8 利尿劑15.315.2 CCBs46.347.9,,N Engl J Med, January 20, 2000,,HOPE – 服藥依從性,雷米普利組患者停藥原因：咳嗽發(fā)生率高于安慰劑組(7.3% versus 1.8%

18、) ，低血壓或眩暈癥狀發(fā)生率高于安慰劑組 (1.9% versus 1.5%)；相反,安慰劑組停藥主要原因是：血壓未達(dá)標(biāo)率高于雷米普利組(3.9% versus 2.3%) ，或臨床事件率（首要終點(diǎn)和次級終點(diǎn)）升高 (9.0% versus 6.7%)；雷米普利組5.3%、安慰劑組7.2%患者接受了開放標(biāo)簽的ACEI作為心衰的治療藥物。,,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE - Kaplan-

19、Meier分析一級終點(diǎn)事件率：雷米普利 vs.安慰劑,N Engl J Med, January 20, 2000,RR0.78, 95%CI 0.70-0.86, P<0.001,,首要終點(diǎn)：心血管死亡,MI和卒中復(fù)合終點(diǎn),HOPE – 一級療效終點(diǎn),Endpoint雷米普利安慰劑RRP value(n=4645)(n=4652)心梗/卒中/CV死亡14.1%17.7%0.78<0

20、.001 CV死亡6.1%8.1%0.75<0.001 心梗9.9%12.2%0.80<0.001 卒中3.4%4.9%0.69<0.001非心血管死亡4.3%4.1%1.030.78總死亡率10.4%12.2%0.840.006,,,,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE – 一級療效終點(diǎn)

21、顯著降低總死亡風(fēng)險16%,MI/Stroke/CV Death,CV Death,MI,Stroke,TotalMortality,22% Risk Reductionp<0.001,25% Risk Reductionp<0.001,20% Risk Reductionp=<0.001,31% Risk Reductionp=<0.001,16% Risk Reductionp=0.006,N

22、 Engl J Med, January 20, 2000,Non CV Death,0% Risk Reductionp=0.78,,,HOPE – 次級和其他療效終點(diǎn),Endpoint雷米普利安慰劑RRP value(n=4645)(n=46532)次級終點(diǎn)- % 再灌注治療率16.018.60.84<0.001 因UA導(dǎo)致的再入院12.212.40.98

23、0.68 糖尿病并發(fā)癥6.27.40.84<0.03 因心衰再入院 3.33.80.870.19其他結(jié)局終點(diǎn)- % 心衰 9.211.70.77<0.001 心跳驟停0.81.20.630.03 心絞痛惡化23.826.20.890.003 新發(fā)糖尿病

24、 3.75.30.680.002心電圖異常的UA 3.94.00.960.72,,,,N Engl J Med, January 20, 2000,UA = 不穩(wěn)定心絞痛,,HOPE – 次級和其他療效終點(diǎn),再灌注治療率,糖尿病并發(fā)癥,新發(fā)糖尿病,16% Risk Reductionp<0.001,16% Risk Reductionp=0.03,

25、23% Risk Reductionp<0.001,因心衰而住院,心衰,N Engl J Med, January 20, 2000,13% Risk Reductionp=0.19,32% Risk Reductionp=0.002,,,HOPE – 左心室射血分?jǐn)?shù)正?；颊叩寞熜ЫK點(diǎn),EndpointRamiprilPlaceboRRP valuen=2339n=2337一級終點(diǎn)13.6

26、%18.3%0.73<0.001心血管死亡5.0%7.0%0.70.0032心梗10.3%13.5%0.750.0009卒中2.9%4.2%0.670.010所有心衰13.9%18.8%0.73 <0.001,,,,G. Dagenais, ESC 1999,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE -左心室射血分?jǐn)?shù)正

27、常患者的療效終點(diǎn),MI/Stroke/CV Death,CV Death,Stroke,27% Risk Reductionp=0.00002,30% Risk Reductionp=0.0032,33% Risk Reductionp=0.010,MI,25% Risk Reductionp=0.0009,G. Dagenais, ESC 1999,,HOPE – 糖尿病患者亞組的療效終點(diǎn),Endpoint雷米普利安

28、慰劑RRP valuen=1808n=1770一級終點(diǎn)15.3%19.6%0.760.0007心血管死亡6.0%9.6%0.62,,,,G. Dagenais, ESC 1999,HOPE -糖尿病患者亞組的療效終點(diǎn)：總死亡率進(jìn)一步顯著下降達(dá)38%,MI/Stroke/CV Death,CV Death,34% Risk Reductionp=0.0007,38% Risk Redu

29、ction,G. Dagenais, ESC 1999,,HOPE-雷米普利的臨床獲益在各亞組間保持良好一致性,N Engl J Med, January 20, 2000,HOPE – 雷米普利降壓療效,Outcome基線 隨訪1個月隨訪2年末次隨訪(5y)(mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg)Ramipril S

30、BP139-6.0-3.0 -2.0Placebo SBP139-2.00.00 0.00Ramipril DBP79-3.0-3.0 -3.00Placebo DBP79-1.0-1.0 -2.00,,,,N Engl J Med, January 20, 2000,兩組研究起始時的基線血壓值平均為139/79 mmHg 隨訪至第1個月時，雷米普

31、利組133/76 mmHg, 安慰劑組137/78 mmHg隨訪至第2年時，雷米普利組135/76 mmHg，安慰劑組138/78 mmHg末次隨訪，雷米普利組平均血壓136/76 mmHg，安慰劑組139/77 mmHg,HOPE – 2x2析因試驗觀察維生素E療效維生素E對總死亡率的下降沒有貢獻(xiàn),Vitamin EPlaceboRRPrimary Endpoint16.0%15.4%1.04(

32、0.94-1.15)All Cause Mortality11.0%11.0%,,,,G. Dagenais, ESC 1999,HOPE – 總結(jié),本試驗中，隨機(jī)化接受雷米普利治療的患者療效終點(diǎn)的下降:心梗, 卒中，心血管死亡-22%心血管死亡-25%心梗-20%卒中-31%接受再灌注治療比例* -16%新發(fā)糖尿病