灌裝聯(lián)動線介紹

1、灌裝聯(lián)動線相關(guān)設(shè)備探討,小容量注射劑設(shè)備流程簡圖,,無菌凍干生產(chǎn)線,Vial washer-filling-exterior vial washer: for liquid vialsVial washer-filling-loading and unloading-exterior vial washer: for lyo vials,洗 瓶 機(jī),大多數(shù)凍干產(chǎn)品使用包材為玻璃容器，玻璃容器滅菌前的準(zhǔn)備通常為一系列沖洗和淋洗。清洗過程

2、能有效去除附著容器表面的雜質(zhì)洗瓶機(jī)主要對洗瓶的破損率、循環(huán)水質(zhì)、不溶性微粒數(shù)以及洗后玻瓶的澄明度等進(jìn)行考察驗證。,洗瓶流程,,洗 瓶 機(jī),洗瓶工藝的基本要求： 洗滌過程玻璃瓶要運(yùn)行平穩(wěn)，破瓶率小，能適用多種規(guī)格玻璃瓶清洗； 洗滌工藝用水用氣過濾系統(tǒng)應(yīng)可靠，易處理； 具有不同規(guī)格玻璃瓶的更換； 對循環(huán)水溫度應(yīng)能調(diào)節(jié)；所有與清洗介質(zhì)接觸部件，均應(yīng)由316不銹鋼制造；與下游產(chǎn)品之間要有連鎖功能等。,洗 瓶 機(jī),洗 瓶 機(jī),洗瓶機(jī)應(yīng)

3、具有以下功能● WFI的溫度、壓力和壓縮空氣的壓力穩(wěn)定●清洗噴頭通暢性●超聲波洗滌以及循環(huán)WFI的溫度的保持●破瓶問題→進(jìn)瓶螺桿處易碎瓶，倒瓶處自動監(jiān)測的靈敏性。（造成瓶子的清洗效果不好，碎瓶進(jìn)入滅菌設(shè)備后， 在滅菌設(shè)備的層流下，玻璃屑污染洗凈的瓶子）,洗瓶分類：運(yùn)動方式 連續(xù)式 間歇式功能 帶超聲波 不帶超聲波備注:其清洗原理是：將物體完全浸入液體中，液體在超聲波的作

4、用下產(chǎn)生空化現(xiàn)象，氣泡爆炸產(chǎn)生強(qiáng)烈的機(jī)械作用力，這種機(jī)械化力使物體表面粘附牢固的污物脫落。,洗 瓶 機(jī),驗證確認(rèn)內(nèi)容：計數(shù)功能超聲波效果洗瓶機(jī)產(chǎn)量 洗瓶過程玻璃容器的破損率（≤97%） 洗滌效果試驗---澄明度洗滌后固體粒子減少與粒子殘留量檢測 過濾器完整性試驗,洗 瓶 機(jī),驗證確認(rèn)內(nèi)容： 洗瓶機(jī)產(chǎn)量 洗瓶過程玻璃容器的破損率（≤97%） 洗滌效果試驗 洗滌后固體粒子減少與粒子殘留量檢測 過濾器完整性試驗,洗

5、瓶機(jī)-規(guī)格件,隧道烘箱,滅菌烘箱,干熱滅菌烘箱,干熱滅菌烘箱是無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中重要的工藝設(shè)備，干熱滅菌原理是利用熱傳遞的三種方式（對流、傳導(dǎo)和熱輻射）在百級的環(huán)境下對玻璃瓶或不銹鋼盤等耐高溫的包裝材料進(jìn)行滅菌去熱原，并將滅菌物冷卻至要求的溫度送出烘箱到下道工序。根據(jù)滅菌方式不同分為二種形式： a.熱輻射型干熱滅菌烘箱 b.熱風(fēng)循環(huán)式干熱滅菌烘箱,熱風(fēng)循環(huán)式干熱滅菌烘箱,,分段介紹-預(yù)熱段,,分段介紹-高溫段（滅菌段）,

6、分段介紹-冷卻段,其它功能-風(fēng)壓平衡,其它功能-擋板自動升降,烘箱-設(shè)計要求,設(shè)計要求內(nèi)容：設(shè)備主要材料---與包材接觸需用316不銹鋼（網(wǎng)帶），內(nèi)腔至少采用304不銹鋼設(shè)備制造質(zhì)量---箱內(nèi)外表面拋光，平整、光滑、無凹凸、無劃痕高溫段風(fēng)機(jī)---采用耐高溫風(fēng)機(jī)（400℃）高溫段高效過濾器----采用耐高溫高效（最高耐400℃）上部加熱管---316L不銹鋼具有溫度監(jiān)控、記錄、打印、報警功能各段風(fēng)壓監(jiān)控在位滅菌冷卻器-

7、--采用熱傳導(dǎo)性好且耐腐蝕風(fēng)壓平衡,隧道烘箱應(yīng)具有的功能●溫度分布均勻 一般350℃左右溫度 干熱滅菌的等效滅菌時間Fh＞1000●洗烘瓶室和無菌灌裝室壓差 控制在12.5Pa ~15.0Pa；●設(shè)計上能夠方便的進(jìn)行清潔處理 對輸送網(wǎng)帶定期進(jìn)行在線(超聲波)清洗； *冷卻區(qū)能夠定期使用化學(xué)氣體或電加熱的在線滅菌；,烘箱-設(shè)計要求,烘箱-設(shè)計要求,驗證內(nèi)容：空載機(jī)械運(yùn)轉(zhuǎn)率-

8、--≥98％（實際運(yùn)轉(zhuǎn)時間/預(yù)計運(yùn)轉(zhuǎn)時間）生產(chǎn)能力網(wǎng)帶傳送速度高效過濾器的完整性---DOP（POA）[預(yù)留驗證孔]過濾器出口風(fēng)速和層流狀況---預(yù)熱段和冷卻段風(fēng)速0.6-0.7m/s,高溫段的風(fēng)速0.7-0.8 m/s層流空氣下封閉工作區(qū)塵埃粒子檢測---百級空載熱（溫度）分布的驗證---±5℃滿載溫度分布的驗證和熱穿透---最冷點也能達(dá)到滅菌去熱原要求微生物及內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗---內(nèi)毒素至少下降3個對數(shù)單位

9、出箱瓶子溫度---出烘箱的瓶子溫度≤20-35℃冷卻段SIP,補(bǔ)充-微生物及內(nèi)毒素調(diào)整試驗,微生物致死、細(xì)菌內(nèi)毒素滅活驗證通常被稱為微生物及內(nèi)毒素調(diào)整試驗，此項驗證裝載狀況應(yīng)為最惡劣裝載（通常稱為最大裝載）保證有足夠數(shù)量的的微生物、細(xì)胞內(nèi)毒素位于最冷點，該試驗證明干熱滅菌過程達(dá)到了滅菌、除熱原的溫度和時間要求的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步證明了干熱滅菌、除熱原的有效性。試驗中的微生物和內(nèi)毒素一般采用枯草桿菌和黑色變種芽孢及大腸桿菌內(nèi)毒素。對于除熱原

10、過程必須達(dá)到3個對數(shù)單位的滅活率。,The thermal cycle is designed to obtain a 3-log pyrogen reduction in 15 min. (D-value) at a temperature of 250°C. Every 46.4°C increase (Z-value) in temperature, reduces the D-value of Escheri

11、chia coli (E. coli) endotoxin by 1-log cycle.,灌裝加塞機(jī),西林瓶灌裝加塞機(jī),灌裝機(jī)的作用是把數(shù)量受到控制的藥液有效的分裝到容器（玻璃瓶）中。所灌裝的藥液的量按體積或是重量來確定的。在任何情況下都要求灌裝機(jī)分裝的藥液量必須在藥品處方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的誤差范圍內(nèi)，如果誤差太大會嚴(yán)重影響到主要成分的含量。,西林瓶灌裝加塞機(jī)-示意圖1,西林瓶灌裝加塞機(jī)-剔廢,西林瓶灌裝加塞機(jī)-分類,運(yùn)動方式：

12、 連續(xù)式 間歇式灌裝方式： 蠕動泵灌裝（詳見下頁幻燈） 活塞泵加塞方式： 全加塞 半加塞,西林瓶灌裝加塞機(jī)-活塞泵灌裝,西林瓶灌裝加塞機(jī)-蠕動泵灌裝,設(shè)計要求內(nèi)容：設(shè)備主要材料---與包材接觸需用316L不銹鋼（灌針、膠塞料斗及軌道等）生產(chǎn)能力制造安裝質(zhì)量---光滑、平整無凹凸無劃痕、穩(wěn)固不晃動真空---有足夠的吸力來吸塞適用多種規(guī)格包材等,灌裝加塞機(jī)-設(shè)計要求,

13、附加功能-可選稱重（在線抽檢/全檢/剔除）加塞自動上料裝置在線CIP/SIP,驗證要求內(nèi)容：機(jī)械運(yùn)轉(zhuǎn)率--- ≥98%計數(shù)功能生產(chǎn)能力---加塞成功率無瓶止灌率灌裝精度倒瓶率瓶子破率,灌裝加塞機(jī)-驗證要求,西林瓶灌裝加塞機(jī)-帶隔離器,隔離器技術(shù)在生物制藥領(lǐng)域主要應(yīng)用于保護(hù)產(chǎn)品生產(chǎn)過程中不受交叉污染或外部環(huán)境影響---無菌保證；保護(hù)人員遠(yuǎn)離高活性和毒性物質(zhì)（如: 青霉素類等高致敏性藥品、避孕藥品、激素類、抗腫瘤類

14、化學(xué)藥品、放射性藥品、強(qiáng)毒微生物及芽胞菌制品加工或操作病原體等）--健康；保護(hù)環(huán)境遠(yuǎn)離高活性和毒性物質(zhì)的無控制的傳播—安全。隔離技術(shù)一些典型的應(yīng)用無菌檢驗無菌生產(chǎn)（配液；灌裝/分裝；取樣；稱量；凍干等）毒性防護(hù)（分裝；配料；混合；整粒；稱量等）醫(yī)院藥房生物制藥隔離毒性物質(zhì)圍堵生物安全防護(hù)實驗動物飼養(yǎng)靜脈藥物配置（PIVAS）外科手術(shù),西林瓶灌裝加塞機(jī)-帶隔離器,隔離器,屏障技術(shù),常見的隔離系統(tǒng),RABS: Rest

15、rictive access barrier systems,限制通道的屏障系統(tǒng)。 RABS可以分為主動（Active)和被動式（Passive)C-RABS:Closed-restrictive access barrier systems,密閉式限制通道的屏障系統(tǒng)。ISOLATOR:隔離裝置,被動性RABS 系統(tǒng)-開式與閉式,開式RABS,閉式RABS,封閉式RABS,RABS的定義有以下7項標(biāo)準(zhǔn),硬性隔板，在生產(chǎn)和操作人

16、員之間形成實體的隔離；單向流，達(dá)到ISO 5潔凈度級別；采用手套和自動裝置，以避免灌注時人員進(jìn)入；設(shè)備的傳輸系統(tǒng)應(yīng)能避免產(chǎn)品暴露在不潔凈的環(huán)境中；表面高度消毒處理；環(huán)境達(dá)到ISO 7潔凈級別；干預(yù)極少，且在干預(yù)后需及時清除污染，門要上鎖。,隔離器,隔離系統(tǒng),Full isolator line,,,ISOLATOR 1,ISOLATOR 2,,ISOLATOR 3,RTP無菌傳輸口,膠塞無菌隔離傳輸方案-1,西林瓶灌裝加塞機(jī)

17、-RTP,膠塞無菌隔離傳輸方案-1(RTP接口),幾種隔離系統(tǒng)的區(qū)別,隔離系統(tǒng),【無菌環(huán)境】???屏障種類比較,隔離器重要參數(shù),1. 壓差（過濾器前后、隔離器內(nèi)外）2. 塵埃粒子3. 氣流速度（工作面）4. 溫度5. 濕度6. 漏率（手套、隔離器）7. 清洗（WIP、CIP)8. 滅菌(VHP),西林瓶灌裝加塞機(jī)-帶隔離器,無菌型隔離器共同特征正壓/負(fù)壓系統(tǒng)壓力監(jiān)控系統(tǒng)主體由316L不銹鋼和鋼化玻璃建造清洗噴槍

18、VHP在位滅菌裝置RTP（快速傳遞接口）排水系統(tǒng)排污系統(tǒng)通風(fēng)過濾系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)傳遞門互鎖手套箱照度,可選項：溫度控制濕度控制風(fēng)速監(jiān)空塵埃粒子監(jiān)測微生物監(jiān)測,隔離器參數(shù)測定儀器-1,隔離器參數(shù)測定儀器-2,隔離聯(lián)動線- Mock up（1：1）,凍干機(jī)滅菌或凍干工藝運(yùn)行期間，隔離器不能滅菌。（泄漏）同一產(chǎn)品幾批連續(xù)生產(chǎn)時，隔離器不用滅菌。（經(jīng)驗證）,Pressure,隔離聯(lián)動線-風(fēng)險分析,功能故障風(fēng)險

19、估計概率、結(jié)果、避免的方式是否是GMP相關(guān)驗證類別,驗證,泄漏率不同功位的壓差氣流流速潔凈級別的確認(rèn)高效過濾器的完整性VHP滅菌功能,KANGHONG SAGENT Feb 19, 2008,典型的VHP滅菌周期,滅菌工藝研究,Airflow patternTemperature mappingChemical indicat

20、orsBiological indicators,環(huán)境監(jiān)控,自動進(jìn)出料系統(tǒng),手動進(jìn)料和出料,產(chǎn)品在敞口和A級環(huán)境下，采用人工轉(zhuǎn)運(yùn)。搬移需要重復(fù)繁重的工作，需要高技能。 ---------高風(fēng)險,手動進(jìn)料和出料,自動進(jìn)出料-固定式,自動進(jìn)出料系統(tǒng)-移動式,自動進(jìn)出料系統(tǒng)-移動式,自動進(jìn)出料系統(tǒng),進(jìn)料星狀輪,作用:1.將從傳送帶傳過來的西林瓶,傳到 推進(jìn)傳送帶排列整

21、齊.2.安裝有傳感器,可以避免造成擁擠3.根據(jù)西林瓶的規(guī)格可以更換功能,,自動進(jìn)出料系統(tǒng),推進(jìn)傳送帶,作用:1.將一列一列的西林瓶排好等 待被推進(jìn)到積累盤內(nèi) 2.具有防滑設(shè)計3.推進(jìn)傳送帶也是出料傳送帶,,自動進(jìn)出料系統(tǒng),橋盤,作用:橋盤的作用是將西林瓶從推進(jìn)傳送帶推到凍干機(jī)擱板上.,積累盤 積累一定數(shù)量的西林瓶組成 橋盤 連接凍干機(jī)的部分 中間盤 是凍干機(jī)

22、的一部分,,橋盤,積累盤,中間盤,自動進(jìn)出料系統(tǒng),二.進(jìn)、出料順序,,,,,,,,,,,,,,,,,,自動進(jìn)出料系統(tǒng),,進(jìn)出料系統(tǒng)與隔離艙進(jìn)行整合.,自動進(jìn)出料系統(tǒng),SCADA 控制,機(jī)械控制區(qū),進(jìn)出料系統(tǒng),兩個凍干機(jī)系統(tǒng),典型的控制系統(tǒng)圖解 (帶2個凍干機(jī)和2個進(jìn)出料系統(tǒng)),自動進(jìn)出料系統(tǒng),系統(tǒng)測試和工廠驗收,進(jìn)出料系統(tǒng)與隔離器系統(tǒng)進(jìn)行整合,采用虛擬的灌裝和壓蓋生產(chǎn)線界面,,Where?,,How?,凍干機(jī),凍干原理,凍干機(jī)系統(tǒng),

23、凍干機(jī)的結(jié)構(gòu)和組成,真 冷凍系統(tǒng)（制冷系統(tǒng)）空 真空系統(tǒng)冷 循環(huán)系統(tǒng) 凍 液壓系統(tǒng) 干

24、 CIP、SIP系統(tǒng)燥 氣動系統(tǒng)機(jī) 電器控制系統(tǒng) 箱體結(jié)構(gòu),,,,,,,,,,,凍干機(jī)系統(tǒng),,,,,,,冷阱冷卻速率 冷阱最低溫度 極限真空 冷阱捕水量 真空泄漏率 板層溫度分布 板層溫度設(shè)定點控制 板層升溫和降溫速率 板