胃腸激素與功能性胃腸病

1、胃腸激素與功能性胃腸病,南京醫(yī)科大學附屬南京第一醫(yī)院消化科 張 軍,自1902年發(fā)現(xiàn)第一個人類胃腸激素——促胰液素(PZ)后，人們就開始了對胃腸激素的研究。但從上世紀60年代以來，胃腸激素研究才迅速發(fā)展，成為既是胃腸病學的分支學科、邊緣學科，也是涉及生理學、神經(jīng)科學、內(nèi)分泌學的交叉學科。其研究手段也與免疫學、生物化學以及細胞分子生物學有緊密聯(lián)系。,1 胃腸激素的基礎(chǔ)研究,1.1胃腸激素涉及范圍,由于現(xiàn)代生物化學技術(shù)的有效應用，

2、迄今已知胃腸道除了分泌經(jīng)典的胃腸激素外，還分泌以調(diào)節(jié)肽方式起作用的胃腸神經(jīng)肽和生長因子，共有10個族、60余種，其中大部分是近年發(fā)現(xiàn)的,胃腸激素,基因結(jié)構(gòu),生物合成,受體與受體后信息傳遞,胃腸生理,胃腸運動,生長調(diào)節(jié),幽門螺桿菌感染,消化性潰瘍,癌內(nèi)分泌腫瘤,免疫系統(tǒng),,,,,,,,,,,1.2 受體與受體亞型,受體是一種大分子蛋白質(zhì)，基因技術(shù)可迅速有效地研究大分子蛋白的結(jié)構(gòu)，從而闡明受體的結(jié)構(gòu)，有效地促進受體結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究

3、。如對促胃液素(GAS)受體的研究發(fā)現(xiàn)，胃的嗜鉻樣細胞(ECL)上存在高親和性的GAS受體，微量的GAS即可使ECL細胞釋放組胺，因此，ECL細胞可能是GAS刺激胃酸分泌的主要靶細胞。GAS受體在促使胰腺泡細胞向癌組織轉(zhuǎn)化上可能起作用。,目前用克隆和反轉(zhuǎn)錄PCR (RT-PCR)等方法，研究受體亞型，發(fā)現(xiàn)不少胃腸激素有多種受體亞型。如生長抑素(SS)已被發(fā)現(xiàn)有5種受體亞型。GAS、縮膽囊素(CCK)、促胰液素、血管活性腸肽(VI

4、P)、促胃液素釋放肽(GRP)或稱蛙皮素(BOM)和阿片肽等均被發(fā)現(xiàn)不同的受體亞型。,各受體亞型在正常組織與腫瘤組織的基因表達與分布不同，其所介導的生物學作用也不一樣。例如不同亞型的SS-R對細胞生長均有抑制作用，但其機制不同。對抑制腫瘤生長的介導作用，對胃腸平滑肌的松弛或收縮，對胃酸分泌抑制或刺激，對激素釋放的調(diào)節(jié)等各亞型也不相同。 SS-R還受許多因素調(diào)節(jié)，有失敏感的特征，可能與受體未能與G蛋白偶聯(lián)，受體內(nèi)化和隔離，降解等情況有

5、關(guān)。,1.3 受體拮抗劑,當前對胃腸肽類激素的藥理學了解頗多，而對其生理作用卻知之甚少。受體拮抗劑的獲得可幫助肽類激素生理作用的研究。雖然目前大多數(shù)已知的肽類尚無很好的受體拮抗劑，但隨著近年克隆受體的獲得，通過對化合物的隨機篩選，所發(fā)現(xiàn)的胃腸激素非肽類受體拮抗劑數(shù)目迅速增加。,,已鑒定出CCK，GAS，神經(jīng)降壓素(NT)、內(nèi)皮素(ET)、速激肽等非肽類受體拮抗劑。還有一些正在研究的受體拮抗劑或激動劑。這些在確定肽類生理功能及

6、在疾病的診斷、治療中均有重要作用。,2 胃腸激素對胃腸的生理調(diào)節(jié)功能研究,2.1 胃腸激素對胃酸分泌的調(diào)節(jié),胃腸激素對胃酸分泌的調(diào)節(jié)起重要作用。有中樞和外周水平的調(diào)節(jié)；有刺激作用、抑制作用和雙重作用。,,刺激胃酸分泌,GAS,TRH促甲狀腺釋放激素,NPY酪神經(jīng)肽,GRP促胃液素釋放肽,DLS內(nèi)源性鴉片樣物,PCT胰抑素,,,,,,,抑制胃酸分泌,SS,NT神經(jīng)降壓素,EGF表皮生長因子,GAL甘丙肽,PYY酪酪肽

7、,CGRP降鈣素基因相關(guān)肽,GIP抑胃肽,,,,,,,,對胃酸分泌有雙向作用的胃腸激素有CCK和VIP 。CCK有二個受體，CCK-A和CCK-B，前者通過內(nèi)源性SS抑制胃酸分泌，后者即GAS受體，刺激胃酸分泌。血管活性腸肽(VIP)既能增加胃粘膜cAMP，直接刺激胃酸分泌，又能使SS分泌增加，故呈雙向作用。,,各胃腸激素對胃酸的調(diào)節(jié)是相互制約，保持穩(wěn)定的。GAS增加可反饋性促進SS釋放，限制GAS進一步釋放。GRP

8、是胃粘膜內(nèi)非膽堿能神經(jīng)元分泌的遞質(zhì)，既直接作用于G細胞釋放GAS，也刺激D細胞釋放SS，但G細胞對GRP的刺激反應更強，二者之間處于調(diào)節(jié)平衡狀態(tài)，構(gòu)成分泌的又一調(diào)節(jié)機制。,2.2 胃腸激素對胃腸運動的調(diào)控,通過血循環(huán)以內(nèi)分泌形式作用于胃腸平滑肌細胞相應的受體。經(jīng)胃腸肽能神經(jīng)釋放遞質(zhì)，對胃腸運動起調(diào)控作用。,CCK,膽囊收縮,Oddi括約肌松弛,LES松弛,胃松弛排空延緩,,,,,3 功能性消化不良胃腸激素改變,,功能性消化不良（

9、functional dyspepsia, FD）是一常見的癥侯群，占消化疾病患者的20％～40%，對患者的生活質(zhì)量有明顯影響，因此一直是人們研究的熱點問題。根據(jù)羅馬Ⅱ分類體系標準，F(xiàn)D的診斷標準為在過去的12mo里，有頑固的反復發(fā)作的上腹部正中疼痛不適，這些癥狀至少持續(xù)12wk，但不一定連續(xù)（例如1wk內(nèi)僅1d）；通過內(nèi)鏡證實沒有明顯的器質(zhì)性疾病可以解釋癥狀；也沒有明顯的跡象表明，消化不良可以通過排便緩解或同大便的頻度或形狀的變化

10、有關(guān)。,潰瘍樣消化不良型：以集中在上腹部的疼痛為主要癥狀。 動力障礙樣消化不良型：以集中在上腹部的非疼痛性不適為主要癥狀，包括上腹部飽脹感、早飽、惡心。非特異性消化不良型，癥狀不典型，不完全符合潰瘍樣或動力障礙樣的標準。,胃酸分泌增多內(nèi)臟神經(jīng)感覺敏感性增加上胃腸動力障礙幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, Hp）胃、十二指腸慢性炎癥胃腸激素分泌異常植物神經(jīng)功能紊亂精神心理障礙,3.1 FD與胃動力異

11、常,估計FD患者中20%～50%有胃腸運動功能障礙近年來多數(shù)學者認為胃腸運動功能障礙是FD的主要發(fā)病機制主要包括以下幾個方面：胃排空延緩；消化間期和消化期的動力異常；胃內(nèi)食物分布異常；十二指腸胃反流；胃電異常,3.2 胃腸動力與胃腸激素,胃腸激素是胃腸運動功能的重要調(diào)節(jié)因素，盡管許多胃腸激素生理作用已經(jīng)明確，但胃腸激素與動力障礙性疾病的關(guān)系尚未完全闡明。,3.2.1 胃腸激素對胃腸運動的調(diào)節(jié),促進胃收縮加快胃排空,GAS,MT

12、L,BOM,SP,抑制胃運動延長胃排空,VIP血管活性腸肽,SEC促胰液素,CCK縮膽囊素,SS生長抑素,NT神經(jīng)降壓素,PYY酪酪肽,促進與抑制胃腸運動的兩類激素分泌失調(diào)可能是FD的重要原因但是胃腸激素對胃腸運動的調(diào)節(jié)比較復雜，餐后許多激素同時釋放且與神經(jīng)一起協(xié)調(diào)作用，有時很難解釋單一激素的作用不同的胃腸激素對胃腸動力有不同的作用，且同一激素對胃腸道不同部位所起的作用不同，有些激素在中樞和外周所起的作用則相反,3

13、.2.2 胃腸激素與腸神經(jīng)系統(tǒng),胃腸運動功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)主要是依賴三個系統(tǒng)，即中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system, ENS）ENS存在于腸壁內(nèi)，含有大量的感覺、整合和運動神經(jīng)，胃腸運動的整合很大部分是ENS進行的ENS也被稱為“腸道的微型大腦”，其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中具有大量含腦腸肽的神經(jīng)元，對胃腸運動的興奮、調(diào)節(jié)和抑制起重要作用,ENS中主要的興奮性遞質(zhì)有乙酰膽堿、速激肽、阿片肽和5羥色胺等，主要

14、的抑制性遞質(zhì)為VIP和NO對ENS的研究表明，肽能神經(jīng)纖維構(gòu)成迷走、交感、腸神經(jīng)系統(tǒng)和中間神經(jīng)元的非膽堿能、非腎上腺素能纖維的主要部分，并與迷走、交感神經(jīng)一起，對胃腸生理功能起著重要的調(diào)節(jié)作用,胃腸道環(huán)行肌和縱行肌間的肌間神經(jīng)叢有二類主要神經(jīng)元，均受胃腸激素支配一類是含垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACA）/VIP，同時含NO合成酶；另一類是含Ach，同時含速激肽、SP和神經(jīng)肽A（ANK），二類之間無交叉，前者功能為抑制性，后者功能

15、為興奮性,中間神經(jīng)元含SS或5-HT，與肌間神經(jīng)叢相聯(lián)系，并通過其他神經(jīng)元作用于平滑肌細胞降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）幾乎全部是感覺神經(jīng)元，阿片肽神經(jīng)元具有調(diào)理性作用,胃腸蠕動初期SS釋放，解除了對PACA/ VIP/NOS運動神經(jīng)元的抑制，致環(huán)行肌松弛，縱行肌收縮，隨后Ach/速激肽釋放增加，引起環(huán)行肌收縮和縱形肌松弛，推進腸內(nèi)容物消化道異常時會出現(xiàn)胃腸激素的變化，但動力異常占胃腸激素改變的因果關(guān)系有時難以確定,3.3 FD時

16、胃動力異常及胃腸激素的相關(guān)性,胃動力異常是FD的主要發(fā)病機制，研究表明FD患者存在明顯的胃動力低下，表現(xiàn)為MMC Ⅲ期出現(xiàn)次數(shù)減少或缺乏,3.3.1 MMC作用及其與激素的關(guān)系,MMC定義為在清醒空腹狀態(tài)下，胃腸出現(xiàn)靜息與收縮循環(huán)往復的周期性運動MMC的起搏細胞為Cajal間質(zhì)細胞（intestitial cells of Cajal, ICC），起搏點位于胃體中部，距賁門5cm～7cm的區(qū)域,根據(jù)MMC的特點將其分為3期：Ⅰ期是

17、相對靜止期，Ⅱ期可出現(xiàn)間斷的收縮活動，Ⅲ期由一組連續(xù)出現(xiàn)的強烈收縮活動組成，在小腸MMC還有第Ⅳ期，即過渡期收縮頻率在胃竇約3次·min-1，在十二指腸和空腸為11次·min-1，這種規(guī)律性的周期收縮活動可達結(jié)腸近端,MMC的作用,胃腸“清道夫,促進胃幽門小腸膽道運動協(xié)調(diào)性,為消化期準備,防止胃腸道細菌過度增長,發(fā)出“饑餓”信號,,,,,,早期的研究和近期的工作均證明MTL對MMC Ⅲ期的發(fā)生起重要作用

18、，研究還表明MTL不僅與MMCⅢ期相關(guān)，而且與MMCⅡ期也密切相關(guān)MTL由Mo細胞分泌，分布于全部小腸，近來研究發(fā)現(xiàn)其也存在于神經(jīng)系統(tǒng)消化間期MTL呈周期性變化，在消化間期綜合肌電（IMC）的Ⅱ期末出現(xiàn)高峰，用抗MTL血清中和循環(huán)MTL后，胃竇和十二指腸IMCⅢ期和MMC完全消失,近來研究發(fā)現(xiàn)，清醒狗胃腸MMC不同時相血漿MTL和5-HT呈周期性變化5-HT峰值在MTL峰之前出現(xiàn)，表明5-HT激發(fā)了MTL釋放，進而啟動MMC

19、Ⅲ期，證明5-HT和MTL同是MMC的啟動因素還有一些腦腸肽，如GAS也參與了外周對MMCⅢ期的調(diào)節(jié),電生理學研究表明，MTL觸發(fā)MMCⅢ期是在胃竇部ENS中，胃竇ENS對胃MMC影響是直接通過胃肌間神經(jīng)元的MTL受體起作用動物實驗研究表明，胃壁和十二指腸壁的肌間神經(jīng)叢內(nèi)有MTL神經(jīng)元和神經(jīng)纖維存在，局部灌流MTL和5-HT均可引起MMCⅢ期收縮，若給予MTL抗血清或5，6雙色羥色胺均可阻斷這一作用研究還發(fā)現(xiàn)ENS中的NO是

20、MMCⅠ期靜息期的控制者，與5-HT, MTL共同維持著MMC正常有序的活動,3.3.2 臨床研究結(jié)果,Leahy et al報道，F(xiàn)D患者胃電圖異常的特異性接近93%。進一步研究證實，內(nèi)源性GAS釋放是餐后胃電頻率升高的機制之一Konturek et al研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)生NO延緩胃排空，調(diào)節(jié)餐后胃酸分泌，并受GAS和SS的調(diào)控。 進一步研究證實，F(xiàn)D患者血中NO水平升高，抑制胃排空,Jonsson et al報道，F(xiàn)D患者的癥狀與血

21、漿SS含量明顯相關(guān)，血漿SS和CCK的升高與FD形成的病理生理機制有關(guān)進一步研究證實，F(xiàn)D患者空腹血漿SS水平顯著升高于對照組，且SS升高與胃排空遲緩正相關(guān)，而與VIP、SP血漿濃度無關(guān)研究還顯示，F(xiàn)D患者中有胃動力障礙者，胃排空延緩，MMCⅢ期減少，缺失，同時各時相血中MTL濃度均低于正常，缺乏MTL分泌高峰,FD胃動力障礙患者血漿的激素變化是原發(fā)還是繼發(fā)于胃腸運動功能的降低尚難確定，而且血中濃度不高尚難否認其與FD動力障礙的

22、關(guān)系，因為胃運動和胃排空是個非常復雜的生理過程，受體內(nèi)外諸多因素的影響,消化間期復合波正常組7例,無復合波且Ⅱ期優(yōu)勢組5例,無復合波且Ⅰ期優(yōu)勢組6例,MLT分泌降低,4 腸易激綜合征胃腸激素改變,腸易激綜合征（IBS）是消化系統(tǒng)最常見的功能紊亂性疾病之一，其癥狀主要包括腹痛、腹脹及排便習慣改變等目前對該病的病理生理變化認識尚不完全清楚。一般認為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對腸神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)整失常，胃腸道激素的變化以及局部神經(jīng)、肌肉各種受

23、體改變，可引起腸道運動功能紊亂或粘膜感受器閾值下降，從而引發(fā)腸易激綜合征的諸多癥狀,4.1 縮膽囊素,縮膽囊素（CCK）可以加強腸道的收縮活動Harvey等給20例患者（各型均有）靜脈注射外源性縮膽囊素，結(jié)果空腹時所有患者結(jié)腸運動均增強，平日有餐后腹痛現(xiàn)象的8例患者增強更為明顯，其中4例產(chǎn)生了與平時相似的典型腹痛癥狀,Kellow等進行類似實驗，大多數(shù)患者小腸和結(jié)腸具有推進性作用的高壓收縮波數(shù)目明顯增加，同時產(chǎn)生了相應癥狀楊云生

24、等檢測腸易激綜合征患者空腹時血縮膽囊素濃度明顯高于正常對照組，但局部結(jié)腸組織含量沒有增高。他們認為血縮膽囊素含量改變并不是來自結(jié)腸組織,Sjolund等檢測結(jié)果卻顯示空腹時腸易激綜合征患者血縮膽囊素濃度同正常對照組間無明顯區(qū)別，餐后增幅則顯著高于對照組，這部分解釋了某些患者餐后腹痛現(xiàn)象Niederau等用Loglumide拮抗縮膽囊素-A受體后，正常人和腸易激綜合征患者餐后及消化間期增強的結(jié)腸運動并未受抑制,Thomson認為，縮膽

25、囊素可以增加結(jié)腸粘膜機械感受器的敏感性，縮膽囊素可能降低了腸易激綜合征患者內(nèi)臟痛覺感受器的閾值或拮抗內(nèi)源性鴉片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用，使患者出現(xiàn)腹痛；而胃腸道運動增加可能是通過加重胃腸過敏和改變中樞神經(jīng)的調(diào)節(jié)而引起的,4.2 胃動素,胃動素（MTL）能促進胃腸電活動和機械運動腸易激綜合征患者血中胃動素含量變化各家報道不一。有些報道腸易激綜合征患者血中胃動素含量無論餐前還是餐后均與正常無差異，而大多數(shù)結(jié)果相反,楊云生等報道腸易激綜合征患者空

26、腹時血胃動素水平明顯高于正常對照組，而乙狀結(jié)腸粘膜組織中含量幾乎為零Sjolund等檢測18例非腹瀉型腸易激綜合征患者和20例正常人血胃動素含量，空腹時兩組間無差異，餐后正常組胃動素水平明顯升高，而患者組卻與餐前基本持平由于影響胃動素分泌的因素較多，且空腹時血胃動素含量呈周期性波動，確切結(jié)論尚待進一步研究,4.3 生長抑素,生長抑素(SS)對胃腸道活動呈抑制效應有研究表明在腸易激綜合征患者中，餐后90、120、180min生

27、長抑素血漿含量明顯高于正常對照組，此種升高趨勢可能與副交感神經(jīng)活動亢進有關(guān),楊云生等同時檢測了24例腸易激綜合征患者空腹時血及乙狀結(jié)腸粘膜中生長抑素含量，均明顯高于正常對照組；且乙狀結(jié)腸粘膜中含量便秘型高于腹瀉型，提示生長抑素在腸易激綜合征發(fā)病過程中起一定作用關(guān)于生長抑素異常是引起腸易激綜合征癥狀的始動因素之一，還是一種繼發(fā)現(xiàn)象，尚無定論,William等研究發(fā)現(xiàn)，生長抑素類似物octreotide可降低正常自愿者直腸粘膜的敏感性，

28、使他們對擴張氣囊的感知閾值，產(chǎn)生緊迫感的容量及最大耐受容量等數(shù)值均顯著增加至于在腸易激綜合征患者是否有同樣結(jié)果還需更多資料進一步闡明,4.4 酪神經(jīng)肽Y和酪酪肽,酪神經(jīng)肽Y(NPY)和酪酪肽(PYY)同屬胰多肽一族，在結(jié)構(gòu)、功能上類似之處頗多其對胃腸道感覺、運動、分泌、吸收主要起抑制作用,在腸易激綜合征患者中，有人發(fā)現(xiàn)血酪酪肽水平未見明顯異常；而結(jié)腸組織中酪酪肽分泌細胞數(shù)目卻明顯下降在便秘型腸易激綜合征患者結(jié)腸粘膜中，酪神經(jīng)

29、肽Y總含量與正常對照組間無明顯差異，但含酪神經(jīng)肽Y的神經(jīng)纖維數(shù)目有較多增加由于酪神經(jīng)肽Y纖維與消化道的外源性神經(jīng)支配有關(guān)，其數(shù)目的增加可引起腸道疼痛感知的過敏和便秘,4.5 P物質(zhì),P物質(zhì)(SP)可引發(fā)腸道平滑肌收縮和增加腸上皮細胞對水、電解質(zhì)的通透性桂先勇等發(fā)現(xiàn)應激大鼠結(jié)腸對P物質(zhì)反應性顯著增強,腸易激綜合征患者中，腹瀉型患者血P物質(zhì)含量明顯增高，結(jié)腸粘膜組織中也有增高的趨勢然而，也有不同報道。因此，P物質(zhì)在腸易激綜合征發(fā)

30、病中的作用有待進一步證實,4.6 其它激素,血管活性腸肽能引起胃腸道肌肉舒張、水電解質(zhì)分泌增加，其在腹瀉型腸易激綜合征患者血中含量明顯增高神經(jīng)降壓素可抑制胃排空和小腸運動，外源性神經(jīng)降壓素注射促使結(jié)腸運動增強，它在便秘型腸易綜合征患者血中升高明顯,此外，腦啡肽、內(nèi)啡肽可作用于脊髓神經(jīng)，阻止腸管收縮反應；胰高糖素可松馳腸平滑肌，引起慢波電活動增強；胃泌素可促進腸易激綜合征患者結(jié)腸收縮功能，引起腹痛以上諸多激素都可能與腸易激綜合征的