2016腫瘤科藥物基因檢測介紹

1、化療藥物基因檢測介紹,趙明北京醫(yī)院藥學(xué)部,FDA批準(zhǔn)藥品說明書中推薦檢測的化療藥物相關(guān)基因,我院藥物基因檢測流程,氟尿嘧啶類藥物基因檢測,今日主題,伊立替康藥物基因檢測,,,,伊立替康藥物基因檢測,伊立替康為喜樹堿類抗腫瘤藥物的前藥，活性代謝產(chǎn)物SN-38作用靶點(diǎn)為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，抑制DNA的合成。伊立替康廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤治療。伊立替康可導(dǎo)致嚴(yán)重的延遲性腹瀉和粒細(xì)胞缺乏，導(dǎo)致化療提前終止。 國外報(bào)道20%～40

2、%的患者接受本品治療可出現(xiàn)3～4度腹瀉,并致化療方案提前中止，而國內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)漢族人用伊立替康副反應(yīng)的發(fā)生率為5%左右，明顯低于西方報(bào)道的腹瀉發(fā)生率。人群的遺傳學(xué)背景差異可能是導(dǎo)致腹瀉發(fā)生率不同的主要原因。,Limonti A,et al. Cancer Treat Rev,2004,30（6)：555-562,伊立替康藥物基因檢測,伊立替康藥物基因檢測,UGT1A1基因具有多態(tài)性，其表達(dá)水平高度可變，導(dǎo)致不同患者間SN-38糖化反應(yīng)

3、速率相差最高達(dá)50倍。UGT1A1基因功能缺陷可導(dǎo)致SN-38顯著增加，從而顯著增加腹瀉/中性粒細(xì)胞減少發(fā)生。,,伊立替康藥物基因檢測,Genetic medicine, 2009,11(1):21-34,UGT1A1基因具有多態(tài)性，國外研究發(fā)現(xiàn)最常見的是位于其啟動(dòng)子區(qū)TATA盒內(nèi)的TA重復(fù)次數(shù)多態(tài)性UGT1A1*28。野生型含6次TA重復(fù)（TA6，UGT1A1*1），突變型個(gè)體含7次重復(fù)（TA7，UGT1A1*28）。,伊立替康藥物基

4、因檢測,在接受伊立替康治療過程中，野生型UGT1A1（6/6）基因型患者出現(xiàn)嚴(yán)重毒性作用風(fēng)險(xiǎn)較低，UGT1A1*28雜合子（6/7）和突變型純合子（7/7）患者出現(xiàn)毒性作用的機(jī)率分別為12.5％和50％。,伊立替康藥物基因檢測,伊立替康藥物基因檢測,伊立替康藥物基因檢測,伊立替康藥物基因檢測,UGT1A1*28突變率,伊立替康藥物基因檢測,伊立替康藥物基因檢測,UGT1A1*6（G71R，211G>A）是東方人群中特有的突變等位基

5、因，該突變使UGT1A1活性下降70％，伊立替康所致4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率升高3倍。,Med Oncol (2013) 30:604,伊立替康藥物基因檢測,UGT1A1*6（G71R，211G>A）是東方人群中特有的突變等位基因，該突變使UGT1A1活性下降70％，伊立替康所致4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率升高3倍。 Table 3 Correlation between UGT1A1*6/*28 and severe

6、neutropenia,,伊立替康藥物基因檢測,亞洲人群研究的Meta分析結(jié)論如下：UGT1A1*6 突變雜合型患者發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=1.98），突變純合型患者發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)增加更高（OR=4.44）UGT1A1*6突變純合型患者發(fā)生嚴(yán)重腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=3.51）,伊立替康藥物基因檢測,Subject incidences of grade 3/4 neutropenia based o

7、n UGT1A1 genotypeGreen, yellow, and pink bars represent the incidences for patients harbouring UGT1A1 wild-type (*1/*1), heterozygous (*1/*6, *1/*28), and homozygous (*6/*6, *6/*28, *28/*28) genotypes, respectively. Abb

8、reviation: RR=relative risk.,British Journal of Cancer, 2015, 112, 1709–1716,伊立替康藥物基因檢測,Subject incidences of grade 3/4 diarrhoea based on UGT1A1 genotypeGreen, yellow, and pink bars represent the incidences for patient

9、s harbouring UGT1A1 wild-type (*1/*1), heterozygous (*1/*6, *1/*28), and homozygous (*6/*6, *6/*28, *28/*28) genotypes, respectively. Abbreviation: RR=relative risk.,British Journal of Cancer, 2015, 112, 1709–1716,伊立替康藥物

10、基因檢測,我院藥物基因檢測流程,氟尿嘧啶類藥物基因檢測,今日主題,伊立替康藥物基因檢測,,,,氟尿嘧啶類藥物基因檢測,案例 卡培他濱引起的致命毒性,患者性別：女 年齡：52歲 診斷： HER2 陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。治療經(jīng)過：卡培他濱1250 mg/m2 Bid，d1～14（每3周） ，聯(lián)合靜脈給予曲妥珠單抗 d1。第1周期d18出現(xiàn)輕度腹瀉和口腔帶狀皰疹感染。因血象低（白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞CTC分級II度，血小板III度）

11、，第2周期計(jì)劃延后1周。但3日后患者來醫(yī)院就診，出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉（CTC分級IV度）、敗血癥、粒缺伴發(fā)熱、血小板減少和黏膜炎，入住ICU。住院期間，盡管給予有力的支持治療，患者仍未從嚴(yán)重的毒性中恢復(fù)，病情惡化。住院第34天，患者因嚴(yán)重毒性死亡。基因檢測提示：患者為DPYD*2A突變雜合型，應(yīng)在初始卡培他濱治療時(shí)給予減量50%。,Cancer Res 2013 Mar;73(6):1958e68.,氟尿嘧啶類藥物基因檢測,氟尿嘧啶（5-F

12、U）、卡培他濱和替加氟都為嘧啶類似物，屬抗代謝類抗腫瘤藥物?？ㄅ嗨麨I為5-FU的前體，替加氟為5-FU的衍生物，兩者在肝臟內(nèi)可活化代謝為5-FU，發(fā)揮抗腫瘤作用。,氟尿嘧啶類藥物基因檢測,,氟尿嘧啶類藥物基因檢測,85％的5-FU經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶（DPYD）代謝滅活。DYPD酶活性低下的結(jié)腸癌和胃癌患者應(yīng)用5-FU、卡培他濱或替加氟后出現(xiàn)體內(nèi)5-FU蓄積，引起嚴(yán)重粘膜炎、粒細(xì)胞減少癥、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀甚至死亡。,氟尿嘧啶類藥物基因檢測,DP

13、YD位于1號染色體短臂，該基因14外顯子1986位A>G多態(tài)性（DPYD*2A）是最常見的引起酶活性下降的遺傳變異，等位基因攜帶率為3％。約40％低DPYD酶活性的個(gè)體攜帶DPYD*2A等位基因，其中有60％的患者應(yīng)用5-FU治療后出現(xiàn)4級嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少；而在DPYD酶活性正常患者中，5-FU所致嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率僅為10％。因此，對DPYD*2A多態(tài)性進(jìn)行檢測可預(yù)測5-FU治療導(dǎo)致致命性毒性反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。,氟尿嘧啶類藥物

14、基因檢測,美國FDA在藥品說明書中明確指出：使用5-Fu和卡培他濱時(shí)，建議檢測DPYD基因型。,氟尿嘧啶類藥物基因檢測,該Meta分析共納入4855名患者，結(jié)果表明卡培他濱毒性（0-2級 vs. 3-5級）與DPYD*2A和2846T>A相關(guān)（合并OR為5.51，P=0.0013）,氟尿嘧啶類藥物基因檢測,1. CPIC Guideline for capecitabine and DPYDSummaryThe CP

15、IC Dosing Guidelines for fluoropyrimidines (i.e. 5-fluorouracil, capecitabine or tegafur) recommends an alternative drug for patients who are homozygous for DPYD non-functional variants - *2A (rs3918290), *13 (rs55886062

16、), and rs67376798 A (on the positive chromosomal strand) - as these patients are typically DPD deficient. Consider a 50% reduction in starting dose for heterozygous patients (intermediate activity).2. DP

17、WG Guideline for capecitabine and DPYDSummarySelect an alternate drug to capecitabine for DPYD poor metabolizer patients, and reduce capecitabine dose (by 50%) or select an alternate drug for DPYD intermediate metaboli

18、zers.,氟尿嘧啶類藥物基因檢測,我院藥物基因檢測流程,氟尿嘧啶基因檢測,今日主題,伊立替康藥物基因檢測,,,,總結(jié),,我院藥物基因檢測介紹,2012年7月1日藥學(xué)部基因?qū)嶒?yàn)室開展藥物基因檢測服務(wù)2013年，成立“藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”2016年，與施紅主任合作獲批中央保健局重點(diǎn)項(xiàng)目《藥物基因組學(xué)技術(shù)指導(dǎo)的老年患者個(gè)體化精準(zhǔn)用藥研究》100萬元,我院藥物基因檢測介紹,評估MTHFR基因多態(tài)性在預(yù)測成人血

19、液腫瘤患者發(fā)生甲氨蝶呤不良反應(yīng)的價(jià)值,Pharmacogenomics. 2016 Jun;17(9):1005-17.,我院開展的基因檢測項(xiàng)目,我院開展的基因檢測項(xiàng)目,我院開展的基因檢測項(xiàng)目,藥物基因檢測服務(wù),臨床診斷,基因?qū)嶒?yàn)室,檢測報(bào)告單,臨床醫(yī)生優(yōu)化治療方案,方案建議調(diào)整劑量,,,,基因檢測,,換藥,我院藥物基因檢測介紹,藥物基因檢測申請單開立說明：病房：醫(yī)生工作站——醫(yī)囑——其他科室檢驗(yàn)——F9

20、 ——臨床藥學(xué)——F9——DNA序列測定—— 打印化驗(yàn)單——注明所檢測的藥物2. 收費(fèi)： 目前為自費(fèi)項(xiàng)目，每個(gè)基因位點(diǎn)500元3. 報(bào)告時(shí)間：2-3個(gè)工作日,標(biāo)本要求：2~3ml靜脈血，紫管真空抽血管（EDTA抗凝），無需空腹，隨時(shí)抽取，及時(shí)送檢抽取后輕搖抽血管，使血液與抗凝劑充分混合無需離心送檢時(shí)間：周一至周五，北樓B座403基因?qū)嶒?yàn)室報(bào)告時(shí)間：送檢5個(gè)