密固達(dá)安全使用指南

1、,密固達(dá)安全使用指南,GCPO BJ OST MSL,,,,,,,,,,,,Nancollas GH, et al. Bone. 2019;38:617-627. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2019;296:235-242.,與羥基磷灰石的結(jié)合力 1,0,1,2,4,,,,,,,3,KL (L/mol x 106),CLO ETD RIS IBA ALN ZOL,A

2、LN IBA RIS ZOL,IC50 (mM),,,,,,,,rhFPP 合成酶2,,,,,密固達(dá)：唑來膦酸 5mg 第三代雙膦酸鹽 抑制破骨細(xì)胞活性,骨表面的強(qiáng)結(jié)合力最強(qiáng)的結(jié)合率最低的脫離率強(qiáng)大的FPP合成酶抑制作用最強(qiáng)的抗吸收作用最低的用藥劑量一年僅需用藥一次,,密固達(dá)一年一次可以提供全年的骨骼保護(hù),結(jié)構(gòu)上，雙氮咪唑側(cè)鏈具有與骨組織更強(qiáng)的結(jié)合力以及更強(qiáng)的抑制破骨細(xì)胞作用

3、。被破骨細(xì)胞吸收的唑來膦酸可以經(jīng)過循環(huán)代謝再次被骨組織吸收利用，具有長期的循環(huán)作用。靜脈制劑, 生物利用度100%, 靜脈滴注后24小時內(nèi)3mg (約61%)迅速與骨表面羥基磷灰石結(jié)合, 形成雙膦酸藥物”保護(hù)層”。 動物研究中可以看到等效于人體5mg/年的劑量能夠提供最理想的骨骼保護(hù)作用。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)： 多項(xiàng)大型，多中心，隨機(jī)雙盲研究均證實(shí)了密固達(dá)5毫克一年一次給藥全面提升患者骨密度(椎體提升6.7%,髖部提升6%), 降低各

4、關(guān)鍵部位骨折風(fēng)險(xiǎn)(椎體降低70%, 非椎體降低25%,髖部降低41%)。,密固達(dá)的安全性,醫(yī)生關(guān)注的問題:急性一過性反應(yīng)(APR) – 用藥后癥狀腎臟安全性,4,,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)1. 急性一過性反應(yīng)(APR):,Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.,,,輸注后3天內(nèi)發(fā)生的最常見不良事件(>2%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

5、,,發(fā)熱,,肌痛,,流感樣癥狀,,頭痛,,關(guān)節(jié)痛,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,15.4%,2.4%,0.9%,1.5%,0.9%,1.5%,0.9%,1.6%,0.8%,1.6%,0.6%,8.2%,7.0%,5.8%,5.4%,,,,,,,,陰影部分為安慰劑,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)急性一過性反應(yīng)(APR): 常見 (≥5%) 用藥后癥狀隨

6、用藥次數(shù)增加發(fā)生率降低,發(fā)生率 (%),給藥次數(shù),Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.,7,,,,90%的一過性癥狀多為輕中度，僅有0.8%患者由于一過性癥狀退出研究以下因素的存在使一過性癥狀發(fā)生率變化約30%：年齡、既往NSAID藥物的使用、吸煙、糖尿病以及既往雙膦酸藥物的使用等,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)1. 急性一過性反應(yīng)(APR):

7、 與急性期癥狀相關(guān)的因素,Masarachia et al Bone 2019; 19:281Coxon et al Bone 2019; 42:848,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)1. 急性一過性反應(yīng)(APR): 急性一過性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)1.急性一過性反應(yīng)(APR):

8、 用藥后癥狀的防治,S. L. Silverman et al, Osteoporos Int, Nov 2019,心理準(zhǔn)備:告知患者有可能發(fā)生急性一過性癥狀. 告知患者不必?fù)?dān)心, 多為輕中度一過性癥狀. 是藥物進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮療效的表現(xiàn)之一.,,醫(yī)療準(zhǔn)備: 布洛芬或撲熱息痛預(yù)防性治療3天,9,用撲熱息痛或布洛芬預(yù)防性治療患者可以有效減輕這些癥狀的發(fā)生。給予密固達(dá)

9、后使用撲熱息痛650mgx4次/天，連續(xù)使用3天，發(fā)生一過性癥狀的患者比例顯著減少。不是所有患者均需要使用NSAID藥物預(yù)防治療，對于出現(xiàn)一過性癥狀顧慮較高的患者可以預(yù)防性使用NSAID藥物。,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)2. 腎臟安全性:,10,Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822。Data on file, Novartis..,在為期6年的延伸試驗(yàn)中, 與安慰劑組安全性相當(dāng)

10、,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)2. 腎臟安全性:,短期: 監(jiān)測所有患者用藥后9-11天腎臟安全性治療6年組2.94%患者一過性血肌酐升高均完全緩解 ( vs 治療3年組0.65%)治療6年組4.86%患者CrCL <30 mL/min (vs 治療3年組3.6%)不考慮藥物相關(guān)性, 由于不良事件導(dǎo)致的腎臟功能異?；颊咴谥委?年組發(fā)生率為5.9% (vs 治療3年組4.4% )經(jīng)判定具有臨床意義的腎臟事件:Z6 (30 例

11、); Z3P3 (17 例)總之, 對腎功能無累積影響,,AE = adverse events, SAE = Serious adverse events, Z3P3 = ZOL for 3 years and placebo for 3 years, Z6 = ZOL for 6 years,,,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)2. 腎臟安全性: 唑來膦酸腎臟風(fēng)險(xiǎn)的管理:用藥建

12、議,唑來膦酸5mg不應(yīng)用于: 接受唑來膦酸4mg(擇泰)治療的患者肌酐清除率 <35 mL/min的患者用藥之前存在低鈣血癥或電解質(zhì)紊亂的患者用藥前應(yīng)明確患者肌酐清除率≥35ml/min用藥前充分水化 尤其是老年患者以及接受利尿劑治療患者 輸注時間 ≥15 分鐘對具有腎衰風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)該監(jiān)測腎功能合并使用其他可能影響腎功能的藥物時需要慎重,Aclasta Core Data Sheet, 2019. Novart

13、is Pharma AG, Basel, Switzerland.,臨床療效,13,抗骨質(zhì)疏松藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松療效,臨床療效 唑來膦酸5mg降低全因死亡率28%,月,,風(fēng)險(xiǎn)比, 0.72 (95% CI, 0.56–0.93)P = .0117,累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)(%),28%,,,絕對風(fēng)險(xiǎn)降低, 3.7%,Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2019;357:1799-809.

14、,14,總結(jié) – 密固達(dá)的關(guān)鍵優(yōu)勢,療效: 高效(僅需要少量的藥物)廣泛的臨床研究項(xiàng)目, 臨床證據(jù)確保臨床研究的療效在實(shí)際應(yīng)用中得到實(shí)現(xiàn)作用周期: 由于和骨組織的高結(jié)合力, 為患者提供全年骨骼保護(hù)快速起效: 靜脈給藥方式安全性: 除了急性一過性癥狀外, 整體安全性與安慰劑組相當(dāng). 全年內(nèi)不需要暴露于循環(huán)系統(tǒng), 不增加胃腸道反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn).,15,Q&A1.在使用密固達(dá)之前，我需要為患者做什么 ？,在治療之前有三個主

15、要步驟：診斷、制定輸液時間計(jì)劃。 檢查肌酐清除率（>35ml/min）、血清鈣水平（>2.075mmol/L）及心電圖除外房顫. Ccr=[(120-年齡）x體重（kg）] / [0.818xScr(umol/L)] 正常值： 40~120umol/L Ccr（女性） =｛[（140 - 年齡歲）

16、5;體重kg]／（72 ×血清肌酐 mg/dl）｝× 0.853. 與患者充分溝通可能出現(xiàn)的一過性不良反應(yīng)。再根據(jù)這些參數(shù)確定是否可以開始密固達(dá)治療。,Q&A2. 輸液時有什么注意事項(xiàng)？如何解決常見問題？,遵照說明書，確保肌酐清除率 ≥35mL/分鐘。血鈣水平正常。充分水化：指導(dǎo)患者飲用液體，如水，確保輸液時充分補(bǔ)水(建議在用藥前2小時補(bǔ)充約500ml液體)。輸液時間必須不少于15分鐘，勻速輸

17、液(約一秒一滴)，使用單獨(dú)的輸液器。對于出現(xiàn)一過性癥狀顧慮較高的患者可以預(yù)防性使用NSAID藥物; 對于已經(jīng)出現(xiàn)的一過性癥狀者，可以使用NSAID藥物治療。在密固達(dá)治療期間攝入充足的鈣與維生素D。,房顫(AF)下頜骨壞死(ONJ)長期骨組織安全性: 非典型骨折骨折愈合,Back up密固達(dá)其他罕見的安全性問題,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù) *房顫,,*Blinded external expert adjudication

18、(prospective) ? Treatment-emergent hypertensionData on file, Novartis.,3年試驗(yàn)結(jié)果,3年試驗(yàn)房顫嚴(yán)重不良事件發(fā)生率密固達(dá)組為1.3%, 安慰劑組為0.6%. 組間差異在密固達(dá)其他臨床研究中, 包括6年的延伸試驗(yàn)中均未看到.,整體房顫發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng),6年試驗(yàn)結(jié)果,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù) *房顫

19、 心臟疾病患者是否可以使用密固達(dá)?,可以.臨床研究結(jié)果表明:最新HORIZON-PFT為期六年的延伸試驗(yàn)結(jié)果中并未看到房顫不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加在更高齡患者或有更多心血管疾病合并癥患者中進(jìn)行的HORIZON-RFT研究, 未看到房顫風(fēng)險(xiǎn)的增加.心臟疾病并非禁忌癥. 密固達(dá)的禁忌癥是低鈣血癥和對其成分過敏的患者, 懷孕和哺乳期女性. 經(jīng)過歐盟與FDA審核后，認(rèn)為現(xiàn)有證據(jù)不能說明藥物與房顫不良事件的必然聯(lián)系.,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)*下頜

20、骨壞死（ONJ）,21,密固達(dá)治療并未增加下頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn),在HORIZON-PFT研究中，只有一例治療后發(fā)生ONJ，該患者在第二次給藥后一個月內(nèi)拔牙20顆，安慰組也有1例ONJ發(fā)生。HORIZON-PFT 6年延伸試驗(yàn)中, ONJ風(fēng)險(xiǎn)也沒有顯著變化.,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)*下頜骨壞死（ONJ）的預(yù)防,,22,文獻(xiàn)報(bào)告的ONJ多為合并危險(xiǎn)因素, 并長期大量使用雙膦酸藥物(是骨質(zhì)疏松患者用藥量的10倍)的腫瘤患者。ONJ在未用雙膦酸藥

21、物的患者中也有發(fā)生, 多見于腫瘤患者，他們有免疫缺陷并有多重風(fēng)險(xiǎn)因素, 如：惡性腫瘤、放化療或細(xì)胞生長抑制因子的使用,以及口腔環(huán)境差等。接受雙膦酸藥物治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者中下頜骨壞死不良事件罕有發(fā)生，其風(fēng)險(xiǎn)低于1:100,000。對于存在相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者, 建議進(jìn)行口腔檢查，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目谇活A(yù)防。如果患者有口腔科手術(shù)計(jì)劃（如換全口假牙等），則建議口腔手術(shù)愈合后接受密固達(dá)治療。,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)*骨組織長期安全性:,A

22、dapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.,,,一年一次,23,年,,,,,,,,,,,,,,,,,0.2,0.0,0.6,,0.8,1.0,3,4,5,6,,,,,,,,,,,0.4,,,,,,,,,,,,,,,,,,Core study,Extension study,降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo) , 但維持在絕經(jīng)前正常范圍內(nèi),,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù) *骨組織長期安全

23、性,*Events were new events that occurred during the extension trial. Grbic JT, et al. JADA. 2019;139:32–40; 2. Black DM, et al. N Engl J Med. 2019; 362:1761–1771. 3. Data on file, Novartis Green JR, et al. J Bone Miner

24、 Res. 1994;9:745-751.,密固達(dá)治療并未增加非典型骨折風(fēng)險(xiǎn),唑來膦酸抑制骨吸收以及抑制礦化的治療比達(dá)到15000倍，因此唑來膦酸對于成骨過程的影響極弱。,0.19 (0.01, 1.35)P = .10,0.78 (0.25, 2.40)P = .67,1.80 (0.73, 4.67)P = .20,1.48 (0.72, 3.20)P = .29,Odds ratio and 95% confidence

25、interval are shown above incidence valuesColón-Emeric C, et al. Osteoporos Int. 2019. In press.,,25,密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)*骨折愈合:,密固達(dá)對骨折愈合無負(fù)面影響, 即使在髖部骨折手術(shù)后立刻用藥,唑來膦酸對于骨吸收指標(biāo)的抑制程度大于骨形成指標(biāo)，治療后，骨吸收指標(biāo)在正常范圍的下限，而骨形成指標(biāo)，屬于正常范圍的中間值，因此，唑來膦酸在