硫辛酸在內(nèi)分泌科的應(yīng)用

1、,,,,硫辛酸在內(nèi)分泌科的應(yīng)用,硫辛酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式,,羥基（水溶性、V-C）,二硫鍵（氧化還原反應(yīng)場(chǎng)所、脂溶性、V-E）,,分子式為C8H14O2S2，相對(duì)分子質(zhì)量為206．33,硫辛酸是一種存在于線粒體的酵素；其抗氧化能力是VC的100-200倍、VE的300-600倍。 硫辛酸兼具脂溶性與水溶性特性，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后可到達(dá)細(xì)胞任何部位，提供人體全面效能。 是細(xì)胞代謝通路中，制造能量環(huán)節(jié)不可或缺的成份，在細(xì)胞內(nèi)外抵抗自由基，加強(qiáng)細(xì)

2、胞的修復(fù)能力。促進(jìn)細(xì)胞吸收營(yíng)養(yǎng)，排出廢物，修補(bǔ)受傷部位，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。硫辛酸可以除去重金屬，幫助肝臟清除身體中的其他毒素。,什么是硫辛酸,Ref: Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302 Energy met

3、abolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32.,硫辛酸藥理機(jī)制綜述,高效抗氧化劑 ■ 捕捉清除自由基 ■ 與金屬離子螯合 ■ 修復(fù)受損細(xì)胞 ■ 影響基因表達(dá)抗氧化劑的抗氧化劑影響機(jī)體

4、代謝,硫辛酸藥理機(jī)制——高效抗氧化劑(1),捕捉清除自由基 硫辛酸具有雙硫五元環(huán)結(jié)構(gòu)，具有顯著的親電性和與自由基反應(yīng)的能力。它可清除體內(nèi)常見(jiàn)的羥基自由基(HO·)、一氧化氮自由基(NO·)和過(guò)氧化亞硝基(ONOO·)等自由基和過(guò)氧化氫(H2O2)、單線態(tài)氧(1O2)和次氯酸(HClO)等易于產(chǎn)生自由基的物質(zhì)。 其還原產(chǎn)物二氫硫辛酸還能清除體內(nèi)常見(jiàn)的過(guò)氧化物自由基(ROO·)和超氧自

5、由基(O2－·) 。,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820. Marí M, Morales A, Colell A, García-Ruiz

6、C, Fernández-Checa JC. Mitochondrial glutathione, a key survival anti-oxidant. Antioxid Redox Signal. (2009) 11(11)2685-700,氧化型硫辛酸（LA）,還原型硫辛酸（DHLA）,硫辛酸清除捕捉自由基機(jī)制,,,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and

7、Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820.,,,硫辛酸清除自由基作用范圍,硫辛酸在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為還原型二氫硫辛酸，二者均為強(qiáng)抗氧化劑、可以同時(shí)清除反應(yīng)性氧簇(ROS)和反應(yīng)性氮簇(NO、NO·)兩大類(lèi)自由基，即：硫辛酸對(duì)所有自由基均有清除作用。,羥基自由基（·O

8、H）,過(guò)氧化氫（H2O2）,單線態(tài)氧（1O2）,一氧化氮自由基(NO·),過(guò)氧化亞硝基（·OONO）,過(guò)氧化物自由基 (ROO·),超氧自由基（O2·）,次氯酸(HClO),硫辛酸,二氫硫辛酸,,,,,Ref：Teichert J, Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of

9、 lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma. Methods Enzymol. 1997;279:159-66.,與金屬離子螯合 Fe 2＋、Cu 2＋ 、Hg 2＋ 等過(guò)渡金屬離子及砷等元素在機(jī)體的氧化過(guò)程中起催化作用，從而導(dǎo)致組織損傷。 硫辛酸及二氫硫辛酸可以與這些金屬離子螯合，消除其催化作用，降低機(jī)體的氧化作用，抑制自由基的形成。,硫辛酸藥理機(jī)制

10、——高效抗氧化劑(2),Ref：Nesbitt NM, Cicchillo RM, Lee KH, Grove TL, Booker SJ. Lipoic Acid Biosynthesis. Chapter 2 in in Alpha Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects. Packer L, Patel M,

11、 eds. Boca Raton, New York, London: Taylor & Francis Publishers (2008) 349-371,例如：研究表明，當(dāng)硫辛酸與砷的摩爾比為8∶1時(shí)，可以完全防止小鼠砷中毒。,硫辛酸與金屬離子螯合機(jī)制,,Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The inhibitory effects of lipoi

12、c compounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94.,修復(fù)受損細(xì)胞 硫辛酸不僅對(duì)長(zhǎng)時(shí)間的氧化損傷有較強(qiáng)抵抗作用，而且對(duì)VC和VE不能修復(fù)的、較嚴(yán)重的細(xì)胞氧化損傷也可進(jìn)行有效修復(fù)。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二

13、氫硫辛酸具有水溶性，二者結(jié)合可以深入到細(xì)胞中的各個(gè)部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化劑卻沒(méi)有這一功能。,硫辛酸藥理機(jī)制——高效抗氧化劑(3),Ref：Jordan SW, Cronan JE Jr. (1997). "A new metabolic link. The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to th

14、e pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria.". J Biol Chem. 272 (29): 17903–6. Cronan JE, Zhao X, Jiang Y. (2005). "Function, attachment and synthesis of lipoic aci

15、d in Escherichia coli.". Adv Microb Physiol. 50: 103–46.,影響基因表達(dá) NF-κB是一種能與免疫球蛋白κ鏈基因的增強(qiáng)子κB序列特異性結(jié)合的核蛋白因子，硫辛酸和二氫硫辛酸能夠調(diào)節(jié)NF-κB的激活。并且硫辛酸能夠阻止HIV復(fù)制，影響c-fos類(lèi)原癌基因的表達(dá)，對(duì)自由基代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物H2O2造成的細(xì)胞DNA氧化損傷具有明顯的保護(hù)作用。,硫辛酸藥

16、理機(jī)制——高效抗氧化劑(4),Ref：Walgren JL, Amani Z, McMillan JM, Locher M, Buse MG. Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes. Metabolism. (2004) 53(2) 165-73.,除了自身

17、具有抗氧化作用外，硫辛酸在體內(nèi)的產(chǎn)物二氫硫辛酸還可以激活生物體中其他抗氧化劑的代謝循環(huán)。二氫硫辛酸可通過(guò)還原反應(yīng)再生VC、谷胱甘肽等抗氧化劑，間接還原再生VE。例如：硫辛酸/二氫硫辛酸的還原電位為-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/還原型谷胱甘肽(GSH)的還原電位為-0.24 v，因此，二氫硫辛酸可以使GSSG的二硫鍵斷裂生成巰基，從而還原再生GSH。另外，硫辛酸還可以阻止Cu 2+催化VC氧化。因此硫辛酸也被稱(chēng)作：

18、“抗氧化劑的抗氧化劑”又因其兼具水溶性脂溶性： “萬(wàn)能抗氧化劑”,硫辛酸藥理機(jī)制—抗氧化劑的抗氧化劑(4),Ref：Carlson DA, Smith AR, Fischer SJ, Young KL, Packer L. The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy

19、human subjects. Altern Med Rev. (2007) 12(4) 343-51.,硫辛酸再生體內(nèi)其他抗氧化劑機(jī)制,硫辛酸在線粒體中通過(guò)自身的還原形式，在清除自由基的同時(shí)，以其強(qiáng)大的抗氧化能力再生維生素C和維生素E。,Ref：Lapenna D, Ciofani G, Pierdomenico SD, Giamberardino MA, Cuccurullo F. Dihydro-lipoic acid inhib

20、its 15- lipoxygenase-dependent lipid peroxidation. Free Radic Biol Med. 2003 Dec 15;35(10):1203-9. Haramaki N, Assadnazari H, Zimmer G, Schepkin V, Packer L. The influence of vitamin E and dihydro-lipo

21、ic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation. Biochem Mol Biol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.,影響代謝的抗氧化劑 硫辛酸作為?；d體，存在于丙酮酸脫氫酶(Pyruvate Dehydrogenase)和α酮戊二酸脫氫酶(αketoglutar

22、ate Dehydrogenase)中，參與三羧酸循環(huán)，在α酮酸氧化和脫羧過(guò)程中起到偶聯(lián)?；D(zhuǎn)移和電子轉(zhuǎn)移的作用，促進(jìn)丙酮酸的分解，使機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用率明顯提高。,硫辛酸藥理機(jī)制—影響代謝的抗氧化劑(4),Ref：Schupke H, Hempel R, Peter G, Hermann R, Wessel K, Engel J, Kronbach T. New metabolic pathways of alph

23、a-lipoic acid. Drug Metab Dispos. (2001) 29(6) 855-62.,,,：硫辛酸在機(jī)體能量代謝中的作用部位,硫辛酸的臨床應(yīng)用——糖尿病及其并發(fā)癥,糖尿病神經(jīng)病變概述硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制硫辛酸臨床應(yīng)用效果硫辛酸使用方法,糖尿病神經(jīng)病變概述,糖尿病神經(jīng)病是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，累及感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)產(chǎn)生各種各樣的臨床表現(xiàn)，所以近年來(lái)引起了廣泛的關(guān)注。糖尿病神經(jīng)病的患病率極不一致

24、范圍自5%-100% 占新發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者7.5%、發(fā)病25年患病率為50% IDDM和NIDDM中沒(méi)有顯著性差異，NIDDM略高。,世界各地區(qū)糖尿病神經(jīng)病變患病率情況,糖尿病神經(jīng)病變主要癥狀與體征,糖尿病神經(jīng)病變病理改變,軸索減少,髓鞘改變,洋蔥樣改變,小血管改變,糖尿病神經(jīng)病變既往治療方法,？,,糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō)提出，線粒體超氧化物產(chǎn)生過(guò)多是導(dǎo)致包括糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?cè)趦?nèi)的糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機(jī)制。具體途徑包括多元醇

25、和己糖胺通路增加，晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成，蛋白激酶C激活和NF-κB激活等。,Ref：Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication. Nature, 2001,414:813-20 Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects

26、 of ramipril on cadiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of HOPE study and MICRO-HOPE sub- study. Lancet，2000,355:253-259 Are Oxidative Stress? A

27、ctivated Signaling Pathways Mediators of Insulin Resistance and β-Cell Dysfunction ? Diabetes. JL Evans, ID Goldfine, BA Maddux, GM Grodsky - Diabetes, 2003,糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(1),硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制,促進(jìn)丙酮酸分解、增強(qiáng)葡萄糖有氧代謝減輕自由

28、基對(duì)胰島β細(xì)胞的損害改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性通過(guò)阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮清除自由基，減少自由基對(duì)周?chē)窠?jīng)的損害增加周?chē)窠?jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注、改善微循環(huán)修正神經(jīng)肽缺陷，使神經(jīng)肽、神經(jīng)生長(zhǎng)因子恢復(fù)正常,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(1),一. 促進(jìn)丙酮酸分解、增強(qiáng)葡萄糖有氧代謝,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(2),二. 減輕自由基對(duì)胰島β細(xì)胞的損害,胰島β細(xì)胞中抗氧化的酶含量比其他組織細(xì)胞少很多，因此，

29、β細(xì)胞更容易受到自由基的損害，硫辛酸可以針對(duì)自由基對(duì)β細(xì)胞的攻擊產(chǎn)生直接的保護(hù)作用。,正常胰島組織,糖尿病胰島組織,使用硫辛酸治療后,Ref：Xianwen Yi and Nobuyo Maeda. α-Lipoic Acid Prevents the Increase in Atherosclerosis Induced by Diabetes in Apolipoprotein E–Deficient Mice

30、Fed High-Fat/Low-Cholesterol Diet. Diabetes. 2006,55(8):2238-2244,,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(3),三. 改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性,通過(guò)2-脫氧葡萄糖攝取實(shí)驗(yàn)觀察幾種抗氧化劑對(duì)胰島素敏感性的影響：硫辛酸（LA）顯著改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，而且優(yōu)于V-C和V-E。,Ref：Protection Against Oxidative Stress—In

31、duced Insulin Resistance in Rat L6 Muscle Cells by Micromolar Concentrations of α-Lipoic Acid . Diabetes. 2001,50(2):404-410,,四. 硫辛酸通過(guò)阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(4),正常對(duì)照,糖尿病對(duì)照,硫辛酸治療糖尿病,Ref：Gianturco V,

32、 Bellomo A, D'Ottavio E, Formosa V, Iori A, Mancinella M, Troisi G, Marigliano V. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the

33、 organ dysfunction? Arch Gerontol Geriatr. (2009) 49 Suppl 1:129-33.,五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對(duì)周?chē)窠?jīng)的損害（1） 。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(5),硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血流量（與患者比較：P＜0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological

34、antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,＊,＊,＊,五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對(duì)周?chē)窠?jīng)的損害（2）。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(5),硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血管阻力（與患者比較：P＜0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antiox

35、idant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,＊,＊,五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對(duì)周?chē)窠?jīng)的損害（3）。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(5),硫辛酸提高糖尿病患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度（與患者比較：P＜0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. F

36、ree Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,＊,＊,六. 硫辛酸增加周?chē)窠?jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注、改善微循環(huán)。,Ref： Stevens MJ,Obrosova I,et al.Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction,blood flow,energy metablism,and oxi

37、dative stress in experimental diabetic neuropathy.Diabetes,2000,49:1006-1015,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(6),糖尿病外周血管,硫辛酸干預(yù)后,硫辛酸在國(guó)外作為處方藥用于糖尿病周?chē)窠?jīng)病變已過(guò)30年。四個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)：糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者補(bǔ)充硫辛酸（LA，600mg/d，3周）明顯緩解患者麻木、疼痛、灼痛感等外周神經(jīng)癥狀。德國(guó)Heinrich Hei

38、ne大學(xué)的Ziegler等醫(yī)師報(bào)道了對(duì)328例非胰島素依賴(lài)型糖尿病及有癥狀周?chē)窠?jīng)病變患者的研究結(jié)果，病人接受1200mg及600mg硫辛酸3周后，由神經(jīng)病變所引起的疼痛及麻木感均有所減輕。,硫辛酸臨床應(yīng)用資料（1）,在德國(guó)，硫辛酸已被列為治療糖尿病并發(fā)癥的必然用藥，可在12個(gè)星期內(nèi)減輕神經(jīng)痛；口服及靜脈注射600mg劑量，可以長(zhǎng)期舒解其病痛；在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，研究人員得出的結(jié)果是，320個(gè)因神經(jīng)痛住院的患者，服食了三個(gè)星期的硫辛酸后，癥

39、狀有了80%的改善。美國(guó)FDA于1997年批準(zhǔn)硫辛酸上市，硫辛酸是目前唯一被確認(rèn)并已治療糖尿病多發(fā)性病變的藥物。,硫辛酸臨床應(yīng)用資料（2）,硫辛酸臨床應(yīng)用資料（3）,近年來(lái)，國(guó)際周?chē)窠?jīng)協(xié)會(huì)（peripheral nerve society）提出“總癥狀評(píng)分（total symtem score）”來(lái)評(píng)估神經(jīng)癥狀及其缺陷。,Ref: The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are

40、 Improved With α-Lipoic Acid：The SYDNEY Trial. Diabetes Care. 2003, 26(3): 770-776,試驗(yàn)結(jié)果提示：硫辛酸能夠有效緩解糖尿病神經(jīng)病變的“疼痛、麻木感覺(jué)異常、灼痛”,硫辛酸對(duì)糖尿病患者的臨床應(yīng)用綜述,應(yīng)用硫辛酸（600mg）的第二天以后，周?chē)窠?jīng)癥狀開(kāi)始減輕、特別是疼痛感的減輕；應(yīng)用硫辛酸（600mg）三周，可以減少糖尿病神經(jīng)病變的主要癥狀

41、、同時(shí)改善神經(jīng)病變?nèi)毕?；?yīng)用硫辛酸（800-1800mg）4個(gè)月，可以改善內(nèi)臟自主神經(jīng)病變、改善下肢運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)神經(jīng)功能。,關(guān)于硫辛酸，我們還需要知道……,硫辛酸的分類(lèi)？硫辛酸和甲鈷胺用法有何異同？硫辛酸有什么副作用？硫辛酸使用注意事項(xiàng)？……,,,硫辛酸的分類(lèi),R-硫辛酸右旋,S-硫辛酸左旋,分子手性,旋光性,,,,發(fā)揮主要的生物活性,基本上沒(méi)有生物活性的，但也沒(méi)有副作用,硫辛酸是R-硫辛酸和S-硫辛酸的混合物，也就是混旋硫

42、辛酸，里面既含有左旋又含有右旋成分。,硫辛酸 V.S. 甲鈷胺？,硫辛酸在已知天然抗氧劑中效果最強(qiáng)。通過(guò)抑制脂質(zhì)氧化，清除自由基，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的血流量，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度；減輕糖尿病氧化應(yīng)激損傷。并還原、再生谷胱甘肽、維生素E、C、輔酶Q等細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑 ，從而改善神經(jīng)組織傳遞及代謝障礙，改善肢體疼痛、麻木等癥狀。甲鈷胺是維生素B12衍生物，進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞器，刺激軸漿蛋白質(zhì)合成，使軸突受損區(qū)再生。甲鈷胺促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代

43、謝，從而促進(jìn)DNA、RNA的合成。并且它促使構(gòu)成髓鞘的主要成分脂質(zhì)卵磷脂合成，加快修復(fù)損傷的神經(jīng)組織。,硫辛酸 V.S. 甲鈷胺？,硫辛酸注射液與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變，與單獨(dú)應(yīng)用甲鈷胺療效比較，療效顯著增強(qiáng)。硫辛酸600 mg/d靜脈滴注，甲鈷胺500 μg/d靜脈滴注。,硫辛酸的副作用很少。使用劑量過(guò)高會(huì)引起惡心反胃，也可能導(dǎo)致低血糖。但是，服用硫辛酸會(huì)讓人有輕松和溫暖的感覺(jué)，并且，讓人感覺(jué)更幸福。 補(bǔ)充硫辛酸可以增

44、強(qiáng)體力和肌肉強(qiáng)度。在工作之前和期間服用它可以增強(qiáng)體能，有助于營(yíng)養(yǎng)更快地傳輸?shù)侥愕募∪庵腥?。作為最好的抗氧化劑之一，硫辛酸發(fā)揮著巨大的作用，對(duì)人的身體非常有利，因此，它能幫助你增強(qiáng)肌肉組織。,硫辛酸有顯著副作用嗎？,硫辛酸臨床用法用量及注意事項(xiàng),本品可用于靜脈注射或肌肉注射。靜脈注射應(yīng)緩慢，最大速度為每分鐘50mg硫辛酸。用于肌內(nèi)注射，每個(gè)注射部位硫辛酸用量不得超過(guò)50mg。如需大劑量給藥，每個(gè)注射部位最大注射量50mg，分?jǐn)?shù)個(gè)不

45、同部位給藥。本品也可加入生理鹽水靜脈滴注，如250-500mg的硫辛酸加入100-250ml生理鹽水中，靜脈滴注時(shí)間約為30分鐘。除非有特別醫(yī)囑，可用靜脈滴注給藥，每天300-600mg，2-4周為一療程。,哺乳女性和孕婦不適合使用硫辛酸，因?yàn)樯袩o(wú)足夠臨床試驗(yàn)確定它是否會(huì)影響胎兒發(fā)育。硫辛酸能夠降低血糖水平，糖尿病患者應(yīng)該定期檢查血糖水平，避免出現(xiàn)低血糖癥。甲狀腺機(jī)能減退或甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者應(yīng)避免大劑量使用硫辛酸。因?yàn)榱蛐了峥赡?/p>