基于偏最小二乘和支持向量機的生物分子的定量結(jié)構(gòu)—活性-性質(zhì)關(guān)系研究.pdf

1、定量結(jié)構(gòu)-性質(zhì)/活性關(guān)系(定量構(gòu)效關(guān)系, Quantitative Structure-Property/Activity Relationship, QSPR/QSAR)是化學(xué)信息學(xué)研究中的一個重要應(yīng)用分支。該方法將理論計算方法與各種統(tǒng)計分析工具結(jié)合起來,研究化合物的結(jié)構(gòu)與其生物活性和各種物理化學(xué)性質(zhì)之間的定量函數(shù)關(guān)系。此方法不僅可以建立預(yù)測化合物的各種理化性質(zhì)以及生物活性的理論模型,而且可以發(fā)現(xiàn)和確定對化合物的各種性質(zhì)起決定作用的結(jié)

2、構(gòu)因素,即用一個數(shù)學(xué)模型,從分子水平上了解物質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)同宏觀性質(zhì)/活性之間的關(guān)系,該研究方法的研究領(lǐng)域涉及藥物設(shè)計、分析化學(xué)、環(huán)境化學(xué)、食品科學(xué)和材料科學(xué)等諸多學(xué)科。
　　化合物結(jié)構(gòu)與其性質(zhì)/活質(zhì)之間存在著很復(fù)雜的關(guān)系,不僅有線性關(guān)系,而且還存在非線性關(guān)系。不同的問題需要用不同的方法來解決。偏最小二乘回歸分析(Partial least squares regression, PLS)常用來建立QSPR/QSAR研究的線性模型,此

3、方法可以解決因建模時使用大量的分子描述符而帶來的變量間多重共線性問題。對于簡單的非線性問題,通常用支持向量機(Support Vector Machine, SVM)方法建立高效、穩(wěn)定的非線性模型。因此,本論文的研究重點就是基于PLS和SVM兩種算法分別建立QSPR/QSAR研究的線性模型和非線性模型。本論文共包括四章節(jié)內(nèi)容,每一個章節(jié)的具體內(nèi)容如下所示:
　　第一章:簡述了定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)/活性關(guān)系的基本原理和研究現(xiàn)狀,詳細(xì)描述了Q

4、SPR/QSAR的研究步驟,并且總結(jié)和展望了這一研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展及應(yīng)用。最后,概括介紹了SVM和PLS算法的基本原理。
　　第二章:卟啉類端粒酶抑制劑的QSAR研究。以通過卟啉類衍生物對端粒酶的抑制百分率計算得出的活性因子(D)為研究對象,使用PLS和SVM方法分別建立了QSAR模型用以評價32個卟啉類衍生物的活性因子。在建模時分別采用主成分分析和逐步回歸算法對計算所得分子結(jié)構(gòu)參數(shù)進(jìn)行選擇,根據(jù)選擇所得參數(shù)作為輸入變量,分別建立

5、不同輸入?yún)?shù)的預(yù)測模型。其中以逐步回歸法挑選的參數(shù)為輸入變量建立的SVM模型的預(yù)測性能最好。模型的相關(guān)系數(shù)R2和均方根誤差RMSE分別為0.9170和0.1663。對所得最佳模型的考察發(fā)現(xiàn):影響卟啉類端粒酶抑制劑活性因子(D)的主要參數(shù)是靜電描述符(MATS6e, Mor08e, Mor21e, R1e),從而可以得出影響卟啉類端粒酶抑制劑與G4-DNA相互作用的主要因素是靜電作用。
　　第三章:卟啉化合物的最大吸收波長的QSPR

6、研究。采用逐步回歸方法篩選出包含6個分子描述符(ZM2V, BELe2, BELe8, BELp3, JGI10, P2m)的最優(yōu)參數(shù)組合,然后用這些描述符作為輸入變量,基于兩種機器算法:PLS和SVM對34種卟啉化合物的最大吸收波長建立預(yù)測模型。預(yù)測結(jié)果表明, SVM模型的結(jié)果優(yōu)于PLS模型的結(jié)果,兩種方法的相關(guān)系數(shù)R2分別為0.9293和0.8932。對兩種模型的考察發(fā)現(xiàn):影響卟啉化合物的最大吸收波長的因素主要有:電子效應(yīng)、分子的組

7、成,空間因素,極性等。
　　第四章:金屬配合物與DNA相互作用的QSAR研究。分別用偏最小二乘法(PLS)和支持向量機(SVM)方法建立了60種金屬配合物與其結(jié)構(gòu)特征之間的定量結(jié)構(gòu)活質(zhì)相關(guān)模型,對其與DNA相互作用的鍵合常數(shù)K作了預(yù)測。采用主成分分析方法來篩選最佳描述符組合,初次量化的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)有20種,經(jīng)過篩選以其中的前三個主成分(PCs累計貢獻(xiàn)率為90.79％)作為輸入描述符,分別建立了線性PLS模型和非線性SVM模型,對兩