生物網(wǎng)絡拓撲特征分析及拓撲子結構發(fā)現(xiàn)算法研究.pdf

1、在后基因組時代，理解基因、非編碼RNA、蛋白質(zhì)和其他相關生物分子的功能，提示生物過程的實現(xiàn)機理成為當前計算系統(tǒng)生物學和生物信息學最重要的研究目標之一。隨著高通量技術的迅速發(fā)展，產(chǎn)生了大量的基因組學、轉錄組學和蛋白質(zhì)組學等組學數(shù)據(jù)，為生物分子功能研究提供了新的契機。然而，如何分析利用這些組學數(shù)據(jù)并從中挖掘出有價值的信息仍然是巨大的挑戰(zhàn)。
　　生物分子網(wǎng)絡是應用組學數(shù)據(jù)研究細胞生命活動的有力工具，對揭示各個生物過程的實現(xiàn)機理有很大的啟

2、發(fā)和推動作用。生物網(wǎng)絡不僅能夠清晰的表示生物大分子間錯綜復雜的作用關系，而且有助于系統(tǒng)地探索分子間的協(xié)同作用規(guī)律。因此，以基于圖論的數(shù)據(jù)挖掘方法為手段，分析生物網(wǎng)絡的拓撲特征和功能特征，設計算法發(fā)現(xiàn)重要的網(wǎng)絡拓撲子結構，對識別生物過程中重要的調(diào)控模式和調(diào)控通路具有重要的意義。本文從多種類型的生物網(wǎng)絡出發(fā)，主要研究工作如下：
　　（1）對蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡、轉錄調(diào)控網(wǎng)絡、miRNA調(diào)控網(wǎng)絡和共調(diào)控網(wǎng)絡分別進行了拓撲特征分析，包括網(wǎng)絡

3、的特征路徑長度、平均聚集系數(shù)、節(jié)點度分布、節(jié)點的鄰節(jié)點度分布等，總結發(fā)現(xiàn)同一類型不同物種及不同類型的生物網(wǎng)絡拓撲結構之間的共性和差異性，為設計合理的網(wǎng)絡模型構建方法及網(wǎng)絡拓撲子結構發(fā)現(xiàn)算法提供依據(jù)。
　　（2）通過分析蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡中的相互作用密度，發(fā)現(xiàn)具有相同年齡的蛋白質(zhì)更傾向于進行相互作用，而具有不同年齡的蛋白質(zhì)則避免產(chǎn)生相互作用。進一步分析網(wǎng)絡模體結構的年齡一致性模式發(fā)現(xiàn)，形成網(wǎng)絡模體的蛋白質(zhì)也存在類似的傾向性。針對現(xiàn)有

4、網(wǎng)絡演化模型無法生成具有這一生物特征的仿真網(wǎng)絡問題，提出一種新的基于網(wǎng)絡模體的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡演化模型。與現(xiàn)有網(wǎng)絡模型構建算法相比，基于網(wǎng)絡模體的演化模型不僅能夠較好的刻畫蛋白質(zhì)網(wǎng)絡的拓撲結構特征，如節(jié)點度分布、特征路徑長度等，且能夠生成與真實蛋白質(zhì)網(wǎng)絡相互作用密度一致的網(wǎng)絡。對網(wǎng)絡拓撲特征形成機制的研究為功能模塊及網(wǎng)絡模體發(fā)現(xiàn)算法奠定了理論基礎。
　?。?）針對現(xiàn)有miRNA調(diào)控網(wǎng)絡中調(diào)控功能模塊識別算法時間復雜度較高，且難以有效利用

5、轉錄調(diào)控數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)等問題，提出一種新的miRNA調(diào)控模塊識別算法 Mirsynergy。首先利用LASSO回歸模型，結合miRN A/mRN A表達譜數(shù)據(jù)及基于序列信息預測的miRN A調(diào)控作用數(shù)據(jù)來構建可靠的疾病特異 miR N A調(diào)控網(wǎng)絡；隨后設計基于鄰節(jié)點擴展思想的兩階段聚類算法。與現(xiàn)有的miRNA調(diào)控模塊發(fā)現(xiàn)算法相比，Mirsynergy不僅具有更低的時間復雜度，且識別出的調(diào)控模塊顯著富集于更多的生物功能過程和經(jīng)典

6、通路。通過生存分析發(fā)現(xiàn)多個具有潛在臨床診斷價值的調(diào)控模塊。
　?。?）上述Mirsynergy算法在較為稀疏的miRNA調(diào)控網(wǎng)絡中識別效果較好，但在相對稠密的網(wǎng)絡中則識別效果欠佳。針對該問題，提出一種新的基于二分團合并的miRN A調(diào)控模塊發(fā)現(xiàn)算法BC M。算法首先枚舉出網(wǎng)絡中所有指定規(guī)模的最大二分團，并生成相應的隨機網(wǎng)絡集合檢驗每個二分團的統(tǒng)計顯著性。隨后基于貪婪策略迭代的合并滿足給定顯著性閾值條件的二分團來產(chǎn)生調(diào)控模塊。與Mi

7、rsynergy相比，BCM算法識別出的調(diào)控模塊調(diào)控關系更為緊密，且模塊中的miRNA和mRN A具有更高的負相關表達系數(shù)。通過生存分析和乳腺癌亞型分析也發(fā)現(xiàn)多個具有潛在臨床診斷價值的調(diào)控模塊。
　?。?）針對共調(diào)控網(wǎng)絡由于節(jié)點類型增加導致的網(wǎng)絡模體發(fā)現(xiàn)算法時間復雜度較高、共調(diào)控網(wǎng)絡隨機化不充分等問題，提出一種新的共調(diào)控網(wǎng)絡模體發(fā)現(xiàn)算法CoMo F ind er。通過增加節(jié)點類型限制和并行化策略，極大地降低子圖枚舉過程的計算開銷；